178701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-származékok előállítására
3 178701 4 10-származékká alakítsuk vissza, melyből az előzőekben ismertetett átalakítással ismét a kedvező balra forgató Ha általános képletű cisz oktahidro-származékot különíthetjük el. Ezáltal az eddig fel nem használt IIc általános képletű antipódot, illetve racém Ilb általános képletű transz izomert visszavezethetjük a szintézis folyamatába, és fokozatosan a balra forgató Ha általános képletű cisz oktahidro-származékká alakíthatjuk, mely nagy műszaki-gazdasági előnnyel jár. Külön a racém Hb általános képletű transz oktahidro izomer racém I általános képletű hexahidro-származékká oxidálása nem jelent problémát, azonban az előbb említett esetben, az eljárás anyalúgjában ez együtt van a jobbra forgató Ilc általános15 képletű cisz oktahidro izomerrel. Olyan megoldást kellett tehát keresnünk, amely egyaránt alkalmas a jobbra forgató IIc általános képletű cisz és a racém Hb általános képletű transz oktahidro-származék oxidálására racém I általános képletű hexahidro-szár- 20 mazékká. A Ha, Hb és Uc általános képletű vegyületek — mely képletekben R] és Rj jelentése a fenti - az 1- és a 12b-helyzetben, összesen két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. Mivel a cél a racemát elő- 25 állítása, ezért mindkét aszimmetria-centrumot egyidejűleg epimerizálni, azaz a vegyületet racemizálni kell. A 12b-helyzetű aszimmetria-centrum epimerizálását úgy oldhatjuk meg, hogy oxidációval C=N kettőskötést alakítunk ki, majd ezt alkalmas módon 30 ismételten redukáljuk. Az 1 -helyzetben levő aszimmetriás szénatom azonban ezen esetben továbbra is megtartja eredeti kapcsolódási sorrendjét, így a vegyidet racemizálása igen nehéz feladat. Számos ismert oxidálószert próbáltunk ki a jobb- 35 ra forgató IIc és a balra forgató Ha általános képletű vegyületek oxidálására, például higany(II)acetátot, ólom(IV)acetátot, terc-butil-hipokloridot stb., azonban minden esetben a keletkező hexahidro-származék újólag megvalósított telítésekor a megfelelő 40 jobbra, ill. balra forgató oktahidro-származékot tudtuk csak elkülöníteni jeléül annak, hogy a 12b-helyzetű aszimmetria-centrum a C=N kettős kötés kialakulása következtében természetesen elvesztette kvalitását, azonban az 1 -helyzetű aszimmetria-centrum 45 az eredeti konfigurációját tartotta meg. Ezen különböző oxidálószerek különböző mértékben okoznak racemizációt, de még azonos oxidálószer és azonos alkalmazott reakciókörülmények esetén is különböző a kapott anyagkeverékben a megfelelő 50 racém és az optikailag’ aktív vegyidet aránya. Azt találtuk, hogy ha oxidálószerként valamilyen alkálifémbikromátot használunk, akkor nemcsak a 12b-helyzetű, de az 1-helyzetű aszimmetria-centrum is racemizálódik és egységes anyagot kapunk. Alkáli- 55 fémbikromátként bármely alkálifém, előnyösen a nátrium, kálium stb., bikromátja alkalmas. A racemizáció feltehetően az 1- és 12b-helyzetű szénatomok közötti kötés átmeneti felhasadása révén következhet be, amikor is az optikai antipódok egyenlő 60 arányban képződnek és így racemátot kapunk. Hy módon tehát sikerült a jobbra forgató cisz He általános képletű oktahidro-származékot racém I általános képletű hexahidro-származékká oxidálni, mely viszont újra alávethető az előzőekben ismer- 65 tetett és a balra forgató Ha általános képletű cisz oktahidro-származék előállítására szolgáló rezolválásnak. Ez a találmány szerinti oxidáció alkalmas továbbá az előzőekben említett rezolválási anyalúgban lévő transz Hb általános képletű, jobbra forgató cisz IIc általános képletű és a kevés oldatban maradt balra forgató cisz Ha általános képletű oktahidro-származék keverékének együttes oxidálására is a kívánt racém I általános képletű hexahidro-származékká. A találmány szerinti oxidációs reakciót valamilyen 2-5 szénatomos alkánkarbonsav jelenlétében hajtjuk végre. Dyen savak lehetnek például az ecetsav, propionsav stb. Legalkalmasabbnak a 99,5%-os, úgynevezett krómsaválló jégecet bizonyult. Az alkalmazott sav egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, amennyiben folyadék halmazállapotú. Az oxidáció hőmérséklete 15—150 °C közé eshet. A kívánt végtermék a fentiekben említett megfelelő reakcióközeg alkalmazásával a reakcióelegyből kristályosán válik ki, így szűréssel elkülöníthetjük. A szűrletből további végterméket kaphatunk valamilyen alkalmas oldószenei, például egy alifás éterrel, mint amilyen a dietiléter, történő kicsapással vagy a szűrlet töményítése útján. A végterméket savaddíciós só alakjában kapjuk. A találmány szerinti eljárás további részleteit az alábbi kiviteli példákban ismertetjük anélkül azonban, hogy oltalmi igényünket a példákban foglaltakra korlátoznánk. 1. példa (-)-l -Etil-1 -(2’-metoxikarbonil-etil)-l ,2,3,- 4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]ldnolizin-5-ium-perklorát (összehasonlító példa) a) 1,0 g (2,93 mmól) (—)-la-etil-l-(2’-metoxikarbonil-etil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-ajkinolizint 30 ml jégecetben oldunk, majd az oldathoz 3,80 g (11,92 mmól) higany(II)-acetátot adunk és az elegyet 60 °C-on argon atmoszférában 1 órán keresztül keverjük. A reakció közben kivált higany(I)-acetátot szűrjük és a fonó szűrletbe kénhidrogén gázt vezetünk. Amikor a csapadékkiválás megszűnik, az elkülönülő higany(II)-szulfidot szűrjük. A tiszta jégecetes szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot kevés meleg metanolban oldjuk és az oldathoz ekvivalens mennyiségű 70%-os vizes perklórsav-olcb*ot csepegtetünk. Az elegyből az állás során kivált vegyületet szűrjük, kevés hideg metanollal mossuk, majd szárítjuk. így 727 mg dm szerinti terméket állítunk elő. Kitermelés: 57%. Olvadáspont: 162-168 °C. Forgatás: [aß* = -34° (c = 2, diklórmetánban). b) 1,75 g (5,14 mmól) (-)-la-etü-l -(2’-metoxikarbonil-etü>l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint 35 ml jégecetben oldunk és az oldathoz szobahőfokon argon atmoszférában 2,6 g (89-90%-os) ólom(IV)-acetátot adunk. A reakdóelegyet 2 órán keresztül a fenti hőmérsékleten keverjük (ekkor már a reakcióelegyben vékonyréteg 2
