178699. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14ß-amino-morfinszármazékok előállítására
9 178699 10 ton és diizopropiléter keverékéből átkristályosítjuk, így 2,48 g 140-propionilamino-N-ciklopropilmetil-norkodeinont kapunk színtelen csillogó lemezek alakjában, a termék olvadáspontja 221-224°. 10. példa 140-Cinnamoüamino-N-ciklopropilmetil-norkodeinon-dimetilketál 2,0 g 140-amino-N-dklopropilmetil-norkodeinon-dimetilketál 10 ml piridinnel készített oldatát 0°-ra lehűtjük, 0,90 g cinnamoilkloriddal kezeljük, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A piridint vákuumban eltávolítjuk, a maradékot kloroformban feloldjuk, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot kloroformban átengedjük rövid, I fokozatú alumíniumoxid-oszlopon, az eluátumot bepároljuk, így olajat kapunk, amit éter és dioxán keverékével eldörzsölve kristályosítunk. A szilárd terméket kiszűrjük, és dioxánból átkristályosítjuk. 1,32 g (55%) 140-cinnamoilamino-N-ciklopropilmetil-norkodeinon-dimetilketált kapunk színtelen tűk alakjában, a termék olvadáspontja 126-128°. 11. példa 14ß-Cinnamoilamino-N-ciklopropilmetil-norkodeinon a) 4,0 g 140-amino-N-ciklopropilmetil-norkodeinon-dimetilketál 10 ml 2 n sósavval készített oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldatot nagy feleslegben nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük, 0°-ra lehűtjük, 50 ml vízzel, 100 ml kloroformmal és fahéjsavból készített 2,04 g cinnamoilkloriddal kezeljük, és szobahőmérsékleten 30 percig erélyesen keverjük. A kloroformos fázist elkülönítjük, a vizes fázist kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott olajat kloroformban átengedjük egy rövid, I fokozatú alumíniumoxid-oszlopon, és az eluátumot bepároljuk. Az így kapott olajat dietiléter és etanol keverékével eldörzsölve kristályosítjuk, a terméket kiszűrjük, és dietiléterből átkristályosítjuk. 2,79 g 140-cinnamoilamino-N -ciklopropilmetil-norkodeinont kapunk színtelen tű alakú kristályok formájában. A termék olvadáspontja 127°. A kísérletet megismételve, de más feldolgozást alkalmazva, azonos terméket kapunk eltérő kristályformával, az olvadáspont 180-181°, a termék azonos a vékonyrétegkromatogram, IR, MMR és az elemanalízis szerint. b) A vegyületet előállíthatjuk a 140-cinnamoilamin o-N- ciklopropilmetil-norkodeinon-dimetilketál hosszabb ideig végzett savas hidrolízisével is. 12. példa 140-Dimetüamino-N-benziloxikarbonil-norkodeinon-dimetilketál 5 2,27 g 14/3-amino-N-benzüoxikarbonil-norkodeinon-dimetilketál (lásd: 3. példa) 80 ml acetonnal készített oldatát 5,0 g vízmentes káliumkarbonáttal, 10 ml vízzel és 50 ml metiljodiddal kezeljük, és 18 a keveréket 20 órán át visszafolyatással melegítjük. (15 perc múlva az oldat színe sötétsárgáról szalmasárgára változik, a vékonyrétegkromatogram szerint monometil-származék képződött). Az acetont vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben felold- 15 juk, kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 2,2 g kristályos szilárd terméket kapunk. 20 13. példa 140- Acetilamino-7,8-dihidro-N-ciklopropilmetil-normorfinon 25 A dm szerinti vegyületet 140-acetilamino-N-ciklopropilmetil-normorfinonból állítjuk elő metanolos oldatban 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében, katalitikus hidrogénezéssel. A 140-acetilami- 30 no-7,8-dihidro-N-ciklopropilmetil-normorfinon-terméket diklórmetán és petroléter (fp.: 40-60°) keverékéből átkristályosítva hosszú színtelen tűk alakjában kapjuk, olvadáspont 219—220°. 35 14. példa 140-Acetilamino-N-ciklopropilmetil-normorfin 40 1,1 g 140-acetüamino-N-ciklopropilmetil-normorfinon 200 ml metanollal készített oldatát 0,30 g nátrium-bór-hidriddel kezeljük és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot jégecettel meg- 45 savanyítjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A szilárd maradékot diklór-metánnal eldörzsöljük, az ionos sókat kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot petroléterrel eldörzsöljük, így színte- 50 len szilárd anyagot kapunk. Diklórmetán és petroléter (fp.: 40—60°) keverékéből átkristályosítva 0,57 g 140-acetilamino-N-ciklopropilmetil-normorfin-terméket kapunk, amely 193-200° tartományban lassan megolvad. 55 15. példa 140-Amino-N-ciklopropilmetil-normorfinon a) 2,0 g 140-amino-N-ciklopropilmetil-norkodeinon-dimetilketál 60 ml diklór-metánnal készített oldatát -60°-ra lehűtjük, 3,0 ml bórtribromiddal kezeljük, és a keveréket -20 és -30° közötti 5
