178699. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14ß-amino-morfinszármazékok előállítására
11 178699 12 hőmérsékleten egy órán át keverjük. A reakciókeveréket 10 ml metanollal hígítjuk, cseppenként hozzáadott 2n nátrium-hidroxid-oldattal 13pH-értékre lúgosítjuk, 5 percig állni hagyjuk, majd szén-dioxid-gáz átvezetésével semlegesítjük. A reakciókeveréket kloroform és metanol 4 :1 arányú keverékével extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk, így barna olajos terméket kapunk. Ezt a terméket kloroformban rövid, III fokozatú alumínium-oxid-oszlopra visszük, és kloroform és 10%-os metanol keverékével eluáljuk. A halványsárga eluátumot bepárolva sárga, szilárd anyagot kapunk, amit dietiléter és petroléter (fp.: 40—60°) keverékéből átkristályosítunk, így halványsárga tűk alakjában 0,56 g (33%) 14ß-amino-N-ciklopropilmetil-normorfinont kapunk, amelynek olvadáspontja 138-141°. b) i) 140-nitro-N-ciklopropilmetil-norkodeinon (vagy a megfelelő dimetilketál) metilén-kloridos oldatát —60°-ra lehűtjük, bór-tribromiddal kezeljük, és -20 és —30° közötti hőfokon egy órán át keverjük. A reakciókeveréket metanollal kezeljük, hígított nátrium-hidroxid-oldatba öntjük, szén-dioxid-gáz átvezetésével semlegesítjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, és az így kapott szilárd terméket dietiléter és petroléter (fp.: 40-60°) keverékéből átkristályosítjuk. Halványsárga tű alakú kristályok alakjában kapjuk a 140-nitro-N-ciklopropilmetil-normorfinont. ii) 14/3-nitro-N-ciklopropümetil-normorfinon metanolos oldatát feleslegben vett nátrium-ditionit vizes szuszpenziójával kezeljük, és az így kapott keveréket éjszakán át visszafolyatásig enyhén forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot extraháljuk, és az extraktumot bepároljuk. így kapjuk a 14ß-amino-N-ciklopropilmetil-normorfinont, amely az a) szerinti termékkel azonos. 16. példa 14<3-Metilamino-N-ciklopropilmetil-normorfinon 1,0 g 14ß-metilamino-N-ciklopropilmetil-nor kodeinon 60 ml diklór-metánnal készített oldatát -60°-ra lehűtjük, 1,5 ml bór-tribromiddal kezeljük, és -20 és —30° közötti hőfokon egy órán át keverjük. A keveréket 5 ml metanollal hígítjuk, hígított nátrium-hí droxid-oldatba öntjük, 5 percig állni hagyjuk, szén-dioxid-gáz átvezetésével semlegesítjük, és az így kapott keveréket kloroform és metanol 4 :1 arányú keverékével extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a kapott olajat rövid, III fokozatú alumíniumoxid-oszlopra visszük, a nem poláris szennyezéseket kloroformmal eluálva eltávolítjuk, majd kloroform és 10%-os metanol keverékével eluáljuk, az eluátumot bepároljuk, így szilárd terméket kapunk, amit dietiléter és petroléter (fp.: 40—60°) keverékéből átkristályosítunk. 0,44 g (46%) 14j3-metilamino-N-ciklopropilmetil-normorfinont kapunk halványsárga kristályos, szilárd termék alakjában, amely bomlás közben 155° felett olvad meg. 17. példa 14ß-Formüamino-N-alIil-normorfinon A vegyületet a 16. példában leírtak szerint állítjuk elő, a megfelelő norkodeinonból. Olvadáspont 238-239°. 18. példa 14ß-(4-Metflcinnamoil-amino)-N-allil-normorfinon A vegyületet a 16. példában leírtak szerint állítjuk elő, a megfelelő norkodeinonból. Olvadáspont 239-240°. 19. példa 14j3-Amino-N-ciklobutilmetil-normorfinon A vegyületet a 16. példában leírtak szerint állítjuk elő, dietiléter és petroléter (fp.: 40-60°) keverékéből átkristályosítva a finom, színtelen tűkből 135—138° olvadáspontú üvegszerű olvadékot kapunk. 20. példa 14ß-Hexanoilamino-normorfinon 140-Hexanoilamino-norkodeinon oldatát a 16. példában leírt módon dezalkilezzük, és a kapott terméket etanolból átkristályosítjuk, így színtelen, darabos kristályokat kapunk, a termék olvadáspontja 267,5—269°. 21. példa 14ß-Etoxikarbonilamino-N-ciklopropilmetil-normorfinon 0,30 g 14ß-amino-N -ciklopropilmetil-normorfinon 10 ml piridinnel készített jéghideg oldatát 0,21 g klórhangyasav-etilészterrel kezeljük és a keveréket szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban végzett bepárlással eltávolítjuk, az olajszerű maradékot 10 ml tömény sósavban oldjuk és 100°C-ra melegítjük 15 percig. A lehűtött reakciókeveréket semlegesítjük, diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd terméket kromatografálással tisztítjuk alumínium-oxidon, dildór-metán alkalmazásával, a kapott terméket aceton és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen kristályok alakjában 14ß-etoxikarbonilamino-N-ciklopropilmetil-normorfinont kapunk, olvadáspont 115—117°C. A következő táblázatban a VII általános képletű vegyületek főreakcióval vagy utólagos átalakítással történő előállítására és fizikai adataira vonatkozó értékeket szemléltetünk. A táblázat utolsó oszlopa az átkristályosításhoz használt oldószert adja meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
