178699. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14ß-amino-morfinszármazékok előállítására
3 178699 4 nek szervetlen savak, például sósav, kénsav, vagy foszforsav, vagy szerves savak, például ecetsav, propionsav, malonsav, borostyánkősav, fumársav, borkősav, citromsav, benzoesav, vagy fahéjsav. A találmány tárgyát képezik továbbá a ható- 5 anyagként egy vagy több I általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és a szokásos, gyógyászatilag elfogadható hígító- vagy hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. 10 Az I általános képletű vegyületek állatkísérletekben farmakológiailag hatásosnak mutatkoznak. Elsősorban azok a vegyületek fejtenek ki hatást a központi idegrendszerre, amelyek képletében R2 3-7 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos)-alkil- 15 vagy allil-csoport. Azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol R2 hidrogénatom, főképpen köztitermékként használjuk olyan I általános képletű vegyületek előállításához, ahol R2 más szubsztituens, így allilcsoport. 20 Azokat az I általános képletnek egyébként megfelelő, kiindulási vegyületeket, ahol Rl metilcsoport, R2 3—7 szénatomos cikloalkil-(î—4 szénatomos)-alkilcsoport, R3 és R4 hidrogénatomok, Rs és R6 mindegyike metoxicsoport, és az esetle- 25 ges kötés jelen van, úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű N-szubsztituált nortebaint — ahol R* 3—7 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport - az [A] reakcióvázlat szerint metanolban tetranitrometánnal reagáltatunk, majd az így 30 kapott III általános képletű vegyületet metanolban ammóniumkloriddal és cink porral redukáljuk. A III általános képletű vegyületek — ahol Rx 3—7 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport — új vegyületek. 35 Azokat az I általános képletnek egyébként megfelelő, kiindulási vegyületeket, ahol R2 jelentése Rx, R3 és/vagy R4 jelentése más mint hidrogénatom, azokból a vegyületekből állítjuk elő, ahol R2 = Rx és R3 és/vagy R4 hidrogénatom, egy R*X 40 általános képletű szerves halogénvegyülettel - ahol R8 azonos R4 jelentésével, kivéve a hidrogénatomot és X klór-, bróm- vagy jódatom — végzett standarad alkilezési eljárással, vagy például egy (R7CO)jO általános képletű savanhidriddel, vagy 45 egy R7COCl általános képletű savkloriddal (R7 jelentése a fenti) végzett acilezéssel. Azokat a kiindulási vegyületeket, ahol R1 metücsoport, Rs és R6 mindegyike metoxicsoport és R4 -COR7 csoport, - ahol R7 a fenti jelen- 50 tésű — például lítiumalumíniumhidriddel redukálhatjuk, és így más kiindulási vegyületeket állíthatunk elő. Azokat a kiindulási vegyületeket, ahol R2 hidrogénatom, olyan megfelelő vegyületekből állítjuk 55 elő, ahol R2 vagy a IV általános képletben Rx helyén acil-, alkoxikarbonil- vagy benziloxikarbonil-csoport áll, a nitrogénvédőcsoportok eltávolítására alkalmas szokásos módszerekkel. A benziloxikarbonilcsoport eltávolítására használható a katalitikus 60 hidrogenolízis, továbbá a HBr/ecetsav, bórtribromid vagy trifluorecetsav. Az acil- és alkoxikarbonil-cső portok eltávolíthatók vizes sósavval vagy trifluorecetsawal. A fenoxikarbonilcsoport hidrazinhidráttal távolítható el. Mivel ezek a reagensek a 65 molekula más részeiben is okozhatnak változásokat, ezért a védőcsoport lehasitásához legmegfelelőbb reagens megválasztása az előállítani kívánt végterméktől függ. Másrészt viszont a védőcsoportot a használható hasítószerektől függően kell megválasztani. Azokat a kiindulási vegyületeket, ahol R2 3-7 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos)-alkil-, vagy allilcsoport, azokból az analóg vegyületekből is előállíthatjuk, ahol R2 hidrogénatom, egy 3—7 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos)-alkil-halogeniddel vagy allilhalogeniddel végzett kezeléssel. A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket, ahol R1 hidrogénatom, R2, R3, R4, Rs, R6 és a-------vonal a bevezetőben megadott, azokból az analóg az I általános képletnek egyébként megfelelő vegyületekből állítjuk elő, ahol R1 metilcsoport, R2, R3, R4 és a-------vonal a fenti, s R5 és R6 a céltermékeknél megadottan kívül két metoxicsoportot is jelelenthet, bórtribromiddal vagy bórtrikloriddal végzett kezeléssel. A dezalkilezési reakciót előnyösen klórozott alifás szénhidrogén, így kloroform, széntetraldorid, tetraklóretilén vagy hexaklóretán, de legelőnyösebben metilénklorid jelenlétében —50 °C-0 C előnyösen —(30—10) °C közötti hőmérsékleten végezzük. Azok az I általános képletű vegyületek, ahol R1 hidrogénatom, R2 3—7 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos)-alkil-csőport, R3 és R4 hidrogénatom, Rs és R6 együtt oxigénatomot jelent, és az esetleges kötés jelen van (vagyis a VI általános képletű vegyületek), egy, az oltalmi igényünkbe nem tartozó eljárást szemléltető [B] reakcióvázlat szerint úgy is előállíthatok, hogy egy III általános képletű vegyületet —50—0 °C, előnyösen —30 és —10 °C hőmérsékleten bórtribromiddal vagy brómtrildoriddal kezelünk, és az így kapott V általános képletű vegyületet például nátriumditionittal redukáljuk. (A III, V és VI általános képletekben Ry = 3—7 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomosj-alkil-csoport). Azokat az I általános képletnek egyébként megfelelő kiindulási vegyületeket, ahol R1 metilcsoport, R2, R3, R4 és a-------vonal jelentése a bevezetőben megadott, és R5 és R6 együtt oxigénatomot jelentenek, előállíthatjuk az analóg vegyületekből, ahol R1 metilcsoport és Rs és R6 mindegyike metoxicsoport, vizes áványi savval, így sósavval végzett kezdéssel. Azokat a vegyületeket, ahol Rs hidrogénatom és R6 hidroxilcsoport, előállíthatjuk az analóg vegyületekből, ahol Rs és R6 együtt oxigénatomot jelentenek, úgy hogy azokat rövidszénláncú alkoholban, például metanolban nátriumbórhidriddel kezeljük, vagy formamidin-szulfmsawal reagáltatjuk. Azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol az esetleges kötés nincs jelen, előállíthatjuk a dezalkilezési főreakciót követő b) eljárás szerint is, az olyan I általános képletű vegyületekből, ahol az esetleges kötés jelen van, hidrogénezéssel, katalizátor, így platinakatalizátor vagy előnyösen palládiumkatalizátor, így 10% palládium/szén jelenlétében, a redukciót oldószerben, így etilacetátban, metilénkloridban vagy rövidszénláncú alkoholban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban végezve. 2
