178699. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14ß-amino-morfinszármazékok előállítására
s 178699 6 Az R3 és/vagy R4 helyettesített I általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a dezalkilezési főreakciót követő a) eljárás szerint is, a 140-amino-vegyületek alkilezésével vagy acilezésével, hasonlóan a 3-metoxi-kiindulási vegyületeknél említett alkilezési vagy acilezési eljáráshoz. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példákkal szemléltetjük. A példákban megadott hőmérsékleti értékek °C-ban értendők. 1. példa 140-Amino-N-ciklopropilmetü-norkodeinon-dimetilketál 2,5 g 140-nitro-N-ciklopropilmetü-norkodeinon-dimetilketál 250 ml abszolút metanollal készített forró oldatát 4,0 g cinkporral és 4,0 g ammóniumkloriddal kezeljük, és 1,5 órán át keverés közben visszafogásig melegítjük. Ezután a metanolt a lehűtött reakciókeverékből vákuumban eltávolítjuk, a maradékot kloroformmal eldörzsöljük, a szilárd maradékot kiszűrjük, és kloroformmal jól átmossuk. A cinksók eltávolítása céljából a szerves extraktumokat 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal kirázzuk, a kloroformos réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk, így színtelen olajat kapunk. Az olajat rövid, III fokozatú alumíniumoxid-oszlopon kloroformban átengedjük, így a poláris szennyezéseket eltávolítjuk, és az eluátumot vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot petroléter és dietiléter keverékével eldörzsölve kristályosítjuk, a szilárd terméket 60-80° forráspontú petroléterből átkristályosítva kapjuk a 140-amino-N- ciklopropilmetil-norkodeinon-dimetilketált színtelen darabos kristályok alakjában. A hozam 1,47 g, 66%, a termék olvadáspontja 153,5-155°. 2. példa 140-Amino-N-dklopropilmetil-norkodeinon 1,0 g 140-amino-N-ciklopropilmetil-norkodeinon-dimetilketál 20 ml 2 n sósavval készített oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. Az oldat pH-értékét nátriumhidrogénkarbonáttal 7,0« beállítjuk, az így kapott oldatot kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk, így színtelen szilárd terméket kapunk, amit 60-80° forráspontú petroléterből —30°-on átkristályosítunk. A 140-amino-N-ciklopropilmetil-norkodeinont színtelen kristályos por alakjában kapjuk. A hozam 0,55 g, 70%, a termék olvadáspontja 122—125°. 3. példa 140-Amino-N-benziloxikarbonil-norkodeinon-dime tűket ál A vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő, stabil hab alakjában 97%-os hozammal kapjuk. A habot vizes etanolból átkristályosítva színtelen mikrokristályos por alakjában kapjuk a 140-amino-N-benziloxikarbonÜ-norkodeinon-dimetűketált, olvadáspontja 72-75°. 4. példa 140-Metilamino-N-ciklopropümetü-norkodeinon a) 2,0 g 140-amino-N-ciklopropümetil-norkodeinon-dimetilketál 10%-os vizes acetonnal (100 ml) készített oldatát 5 g nátriumhidrogénkarbonáttal és 1,07 g metiljodiddal kezeljük, és 45 percig visszafolyatással melegítjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, az olajos maradékot 20 ml 2 n sósavban feloldjuk, és 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk az oldatot. Ezután az oldat pH-ját nátriumhidrogénkarbonáttal 7,0-re beállítjuk, és az oldatot kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így olajat kapunk. A cél szerinti vegyületet a termékek keverékéből kromatografálással választjuk el, amit szüikagélen kloroform és 10% metanol keverékével végzünk. 0,23 g 140-metüamino-N-ciklopropümetil-norkodeinont kapunk sárga tűk alakjában, ha a terméket 60—80° forráspontú petroléterből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 128-129°. b) 4,0 g 140-amino-N-ciklopropÜmetü-norkodeinon-dimetilketál 60 ml kloroformmal készített oldatát 0°-ra lehűtjük, 4 ml trietilaminnal és 1,2 g etilklórformiáttal kezeljük, és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot dietüéterrel eldörzsöljük, az iónos sókat szűréssel eltávolítjuk, kloroformmal jól átmossuk, és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott szilárd anyagot 2 g Utiumalumíniumhidrid és 60 ml tetrahidrofurán jéghideg szuszpenziójához adjuk, és az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A feleslegben levő lítiumalumíniumhidridet nátriumszulfát telített vizes oldatának hozzáadásával elbontjuk, az alumíniumsókat szűréssel eltávolítjuk, és kloroformmal jól átmossuk. Az egyesített extraktumokat bepároljuk, a maradékot kloroform és 2n sósav keverékében feloldjuk, és az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután a pH-értéket nátriumhidrogénkarbonáttal 7,0-re beállítjuk, a keveréket kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradék olajat III fokozatú rövid alumíniumoxid-oszlopon átengedjük a poláris anyagok eltávolítása céljából, és az eluátumot bepároljuk. A kapott olajat dietüéterrel eldörzsölve kristályosítjuk, így kapjuk a 140-metilamino-N-ciklopropilmetű-norkodeinont 60—80° forráspontú petroléterből kristályosítva sárga tűk alakjában. A termék olvadáspontja 128—129°, az a) termékkel azonos. 5. példa 140-Etilamino-N-ciklopropilmetü-norkodeinon 5,0 g 140-amino-N-ciklopropilmetü-norkodeinon-dimetilketál 60 ml kloroformmal készített oldatát 0°-ra lehűtjük, 5 ml trietilaminnal és 1,1 g acetil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
