178652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatásos 2-(40amino-butoxi)-stilbének előállítására
5 178652 6 jjletw a«nafc savaddíciós sóját, s azt alkalmas oldói»rből, pl- alkohol-éterből átkristályosítással tisztíthatjuk. A találmány szerinti vegyületek, melyek izomlelaxánsként és görcsoldóként alkalmazhatók, bármi- 5 lyeo módon beadhatók. A beadás végezhető parenterálisan, bőr alá, intravénásán, intramuszkulárisan vagy interperitoneálisan hasfalon át). Emellett vagy ehelyett szájon át is beadható a gyógyszer. Az adagolás függ a kezelendő10 korától, egészségi állapotától, testsúlyától, a görcs, a rnham, a váázomgörcs mértékétől, esetleges egyidejű más kezelés jellegétől, a kezelés gyakoriságától és a kívánt hatás természetétől. Az aktív hatóanyag napi adagja általában testsúlykilogrammonkénti 0,5-50 mg, de rendszerint a kívánt hatás elérhető testsúlykilogrammonkénti 1-30 mg-os napi adaggal, mely egyszerre vagy több részben adható be. Az I. általános képletű vegyidet adagolva alkalmasaié, tablettaként, kapszulaként, csomagolt por- 20 ada&ént, folyékony oldatként, szuszpenzióként, illette kanalas orvosságként szájon át való beadásához, míg paienterális alkalmazás esetén a célszerű adagolás steril folyadék alakjában történik, pl. oldatként vagy szuszpenzióként. 25 A gyógyszerkeverék a találmány szerinti hatóanyagon kívül szilárd vagy folyékony - nem mérgező - gyógyászati hordozóanyagot tartalmaz. A keverék egyik kiviteli alakjánál a szilárd hordozó lehet a szokásos zselatin típusú kapszula. Egy másik kivi- 30 teli alaknál az aktív hatóanyagot segédanyaggal vagy anélkül tablettázzuk vagy por alakban csomagoljuk. E kapszulák, tabletták, illetve porok az aktív hatóanyagot általában mintegy 5—95, előnyösen 25-90 súlyszázalékban tartalmazzák. Az így adagolt 35 szer egy adagjának aktív hatóanyag tartalma általában 5 és 500 mg, előnyösen 25 és 250 mg közötti. A gyógyászati hordozóanyag lehet steril folyadék, já. víz, különféle olajok, beleértve petróleumot, állati vagy növényi eredetű, illetve szintetikus olajo- 40 wt, pl. földi mogyoró olaj, szójababolaj, ásványolaj, szezámolaj, stb. Előnyös folyékony hordozóanyag általában a sósvíz, vizes glükóz és rokon cukoroldatok, továbbá ítKolok, pl. polietilénglikol, különösen az injekciós 45 «datok, pl. a sósvíz, a hatóanyagot az összsúly “““tégy 0,5-20%-ában, előnyösen 1— 10%-ában tartalmazhatják általában. Már említettük, hogy szájon át való beadáshoz o*gteJelő szuszpenziót vagy szirupot alkalmazta- 50 ouk, melyben a hatóanyag szokásosan az mintegy 0,5—10%-át teszi ki. Ilyen elezó* «J D- a. ^n^kológiai hordozó lehet vizes hordóul** *** ízesítő anyaggal aromásívíz, valamely szirup vagy valamely gyógyszeré- 55 °e«,eg alkalmas nyálka. találmány szerinti, a továbbiakban közlendő szereplő vegyületek görcsoldó hatásának ®*“*ára a következő eljárásokat alkalmaztuk. «« éllatként a ddy törzshöz tartozó hím 60 Z®* (20-22 g) és Wistar törzshöz tartozó hím A n^^at (150-170 g) alkalmaztunk, vei h hatást a vegyületek azon képességémeg, hogy pentilén-tetrazd (PTZ) íwesöt és maximális elektrosokk (MES) okoz- 65 ta rohamot megelőzzenek, megakadályozzanak, az ingereket csoportonként 8 egéren alkalmazva. A PTZ elleni védőhatás megállapítására hashártyán át befecskendeztünk 100 mg/kg PTZ-t és meghatároztuk az így indukált izomtóniás feszítő (TE) elleni védelmet. (K.Nakamura et al., Arch. int. Pharmacodyn., 156 261 (1965)]. A MES elleni védőhatást is TE elleni védőhatásként határoztuk meg, a TE-t fülelektróda-páron át alkalmazott elektrosokk indukálta. (J. J. Piala et al., J. Pharmacol, exp. Therap., 127 55 (1959)]. A vizsgálati eredményeket 50% hatású adagként (EDS0, mg/kg po) vagy bizonyos alkalmazott adagra vetített inhibíciós százalékban fejeztük ki. Az LDS0 értéket Litcftfield-Wilcoxon módszerével számítottuk [J. T. Litchfield és F. Wücoxon, J. Pharmacol, exp. Therap., 96 99 (1949)]. A fent leírt eljárás segítségével a találmány szerinti vegyületek hatékonyságát összehasonlítottuk jól ismert anti-epilepsziás hatóanyagokéval, melyek közül a me to tóin nagyfokú epilepsziás rohamoknál (grand mal), a trimetadion pedig enyh&b (peti-mal) epilepsziás rohamoknál hatásosan alkalmazott szer. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja. A találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmas eljárások részletesebb ismertetését szolgálják az alábbi példák. 1. példa 50 ml 50%-ban dimetil-amint tartalmazó vizes oldat és 50 ml tetrahidrofurán elegy ében feloldunk 5,0g 2-(4-bróm-butoxi)-sztilbént és az oldatot 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a tetrahidrofuránt és a dimetil-amin felesleget vákuumban ledesztilláljuk, majd hozzáadunk 2N-NaOH vizes oldatot és a reakdóterméket éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A 20%-os HCl-etanol oldat hozzáadásával nyert csapadékot szűrjük, majd átkristályosítjuk, így 4,6 g 2-(4-dimetil-amino-butoxi)-sztilbén-hidrogén-kloridot kapunk, (kitermelés: 92%), olvadáspont 60-68 C. Elemzési eredmény a Cí0H2 5NOHCl képlet alapján: számított: C =72,38%, H =7,90%, N = 4,38%, talált: C = 72,20%, H =8,23%, N = 4,30%. Az 1. példában leírt eljárással számos más 2-(4-amino-butoxi)-sztilbént állítottunk elő, a megfelelő kiindulási anyagokból. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja. A 2. táblázatból kitűnik, hogy az abban 1., 3. és 6. «yám alatt szereplő vegyületek ejilepsziával szembeni hatékonysága sokkal nagyobb, mint a trimeta-dioné és a metotoiné. . _ Különösen előnyösek a 2. táblázatban 1. és 3. szám alatt szerepő vegyületek, melyeknél igen alacsony a toxieitás szintje. 3
