178652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatásos 2-(40amino-butoxi)-stilbének előállítására
3 178652 4 2-[4-(4-hidroxi-pi peridino)-b utoxi]-sztilb én 2-[4-(3-hidroxi-piperidinoj-butoxi]-sztilbén 2-[4-(4-propil-pi peri dinoj-b utoxij-sztilbén 2-[4-(4-metil-l -pi per azinil j-b utoxi ]-sztilb én 2-[4-(4-etil-l -piperazinilj-b utoxij-sztilbén 5 2-[4-{4-propü-l-piperazinilj-b utoxi j-sztilbén 2-[4-/4-(2-hidroxi-etil j-1 -piperazinil/ - -b utoxij-sztilbén 2-[4-/4-(3-hidroxi-propilj-l -piperazinil/ - -butoxi]-sztilbén 10 A találmány tárgya felöleli a felsorolt vegyületek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóinak előállítását is. A ,.gyógyászatiig elfogadható savaddíciós só” kifejezés e leírásban azon sókra értendő, me-15 lyeket a találmány szerinti vegyületek nem mérgező savak anionjaival alkotnak. Ilyenek pl. a hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok, szulfátok, foszfátok, nitrátok, a cetátok, oxalátok, szukdnátok, adipátok, propionátok, tar tar át ok, male átok, dtrátok, benzoá- 20 tők, toluol-szulfonátok és metén-szulfonátok. A találmány szerint előállított új vegyületek közül nagyfokú görcsoldó és izomrelaxáns hatásuk folytán előnyösen alkalmazhatók azok, melyeknél R jelentése (1) általános képletű csoport, és Rt és R2 25 egyaránt vagy függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, pirrolidinilcsopcrt, piperidinocsoport, mely adott esetben 1-3 szénatomszámú alkilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített, vagy piperazinücsoport, mely adott eset- 30 ben 1—3 szénatomszámú alkilcsoporttal vagy 1—3 szénatomszámú hidroxi-alkilcsoporttal helyettesített. A most felsoroltak közül is különösen előnyösek azok a vegyületek, melyeknél az R csoport 1-3 szénatomszámú alkil-eminocsoport, 2-6 szénatom- 35 számú dialkil-eminocsoport, pirrolidinilcsoport, pipendinocsoport vagy piperazinilcsoport, mely utóbbi két csoport lehet helyettesítetlen vagy megfelelően helyettesített 1-3 szénatomszámú alkilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal, illetve 1-3 szénatomszámú 40 hidroxi-alkilcsoporttal. A legelőnyösebb találmány szerinti vegyületek: 2-(4-dimetil-amino-butoxi)-sztilbén 2-(4-metil-amino-butoxij-sztilbén 45 2-[4-(4-metil-l -piperazinilj-b utoxij-sztilbén 2-[4-/4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinü/ butoxij-sztilbén 2-(4-piperidino-butoxi)-sztilbén 2-[4-(3-hidroxi-piperidino)-butoxi]-sztilbén 50 2-[4-( 1 -pirrolidinil j-b utoxij-sztilbén 2-[4-(4-propil-l -piperazinil)-b utoxij-sztilbén A találmány szerinti vegyületek előállítására szdgáló egyik eljárás abban áll, hogy reagáltatunk egy 55 II. általános képletű 2-(4-halogén-butoxij-sztilbént - mely képletben X jelentése halogénatom - III. általános képletű aminnal, mely képletben R jelentése a már megadott. A kiindulási anyagként alkalmazott 2-(4-halogén- 60 -butoxij-sztilbén előállítására alkalmas eljárás abban áll, hogy reagáltatunk valamely 2-hidroxi-sztilbént 1,4-dihalogénbutánnal valamely bázis jelenlétben. Az amin a 2-(44ialogén-butoxi j-sztilbén ekvimolárís mennyiségével reagál. 65 Aminfelesleg alkalmazása azonban gyorsítja a reakciót. Általában a 2-(44ialogén-butoxi)-sztilbén mólnyi mennyiségéhez 1 és 100 mól közötti, előnyösen 2 és 40 mól közötti a min mennyiség alkalmazása célszerű. Az amin nagy mennyisbe egyben oldószerként is szolgál. A reakció oldószer hozzáadása nélkül is végezhető, a reakció szempontjából semleges oldószer hozzáadása azonban lehetővé teszi a reakciós folyamat homogenitásának biztosítását. Ilyen oldószer lehet pl. víz, dioxán, tetrahidrofurán, dimetil-szulfoxid, kisszénláncú alifás alkoholok, illetve ezek elegye. A reakció hőmérséklet nem kritikus, általában célszerű a szobahőmérséklettől 150 °C-ig, előnyösen a szobahőmérséklettől 100 °C4g terjedő tartomány. A reakcióidő a reakció hőmérséklet és a kiinduló anyagok reakcióképessége függvényében széles tartományban változó, általában 40 óránál nem több. A reakció gyorsabb lefolyású dyan bázisok jelenlétében, melyek a reakció során keletkezett hidrogén-halogenidet semlegesítik. Ilyen bázisok lehetnek szervetlenek, mint kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, stb., vagy tercier aminok mint piridin, trietil-amin stb. A bázisból a 2-(4-halogén-butoxi)-sztilbén mólnyi mennyiségéhez 1 és 5 mól közötti mennyiség alkalmazandó. Ha nem alkalmazunk ilyen bázist, a 2-(4-ammo-butoxij-sztilbén reagál a reakciós folyamatban keletkező hddrogén-halogeniddel és átalakul savaddíciós sóvá. Valamely kívánt savaddíciós só előállítása céljából az aminfelesleget és az oldószert ledesztilláljuk és hozzáadjuk valamely erős bázis, pf. nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid vizes oldatát, így visszaalakítjuk a 2-(4-amino-butoxij-sztilbént annak savaddíciós sójából szabad alakjára, azt oldószerrel, pl. éterrel, kloroformmal vagy benzollal extraháljuk, majd a szabad alak semlegesítésére a megfelelő savat adjuk hozzá. A 2-(4-amino-butoxij-sztilbéneket és azok savaddíciós sóit, melyek a fentiekben leírt reakciók termékei, átkristályosítással tisztíthatjuk, amihez alkalmas oldószert, pl. alkohol-étert alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás változata szerint az új. I- általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely IV. általános képletű — e képletben M jelentése alkálifématom — 2-hidroxi-sztilbén-alkálifémsót valamely V. általános képletű — e képletben X jelentése halogénatom — 4-halogén-butil-aminnal reagáltatjuk. A reakciót valamely szénhidrogénes oldószerben végezhetjük, pl. toluol, xilol stb. alkalmazásává, vagy valamely aprotikus oldószerben, mint pl. DMF (dimetil-formamid), númellett a hőmérséklet elérheti az oldószer forráspontját. A IV. általános képletű 2-Wdroxi-sztilbén-alkáhfémsó mólnyi mennyiségéhez az V. általános képletű 4-halogén-butilnnánból 1 és 5 mól közötti mennyiség : alkalmazandó. A reakcióidő a reakció hőmérséklet függvényében változó, de általában az 5 és 120 perc közötti tartományban van. Az előbb ismertetett eljárás kapcsán már leírt utókezeléssel nyerjük a 2-{4-amino-butoxij-sztilbént, 2
