178648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-imidazolil- éterek előállítására
3 178648 4 Ezért az (I) általános képletű bázikus étereket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatjuk fel. Emellett az (I) általános képletű vegyületek közbenső termékek más gyógyszerhatóanyagok szintézisénél. A találmány tárgyát ezért az (I) általános képletű bázikus éterek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítása képezi. A találmány szerint az (I) általános képletű bázikus éteteket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet- ahol R jelentése egy G-O-Ph- általános képletű csoport, L jelentése OH-csoport funkciós csoportja, célszerűen OM-csoport, ahol M jelentése lítium, MgBr vagy MgCl, G, Z és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, Ph jelentése a fenilcsoport - valamely szolvolizálószerrel kezelünk, vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületet- ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, továbbá hidroxilcsoport vagy ennek réakdóképes, funkcionálisan átalakított alakja, R és A jelentése a fentiekben megadott — egy H—Z általános képletű vegyülettel — ahol Z jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatunk, és adott esetben egy kapott, az A helyéi-CHOH—CHR3— általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű hidroxivegyületet - ahol G, Z és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - egy dehidratálószerrel, célszerűen egy erős savval, kezelünk és/vagy egy kapott, az A helyén —CH=CR3—, —CO—CHR3— vagy -CHOH-CHR3- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol G, Z és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely redukálószerrel, célszerűen hidrazinnal, nátrium-borohidriddel, hidrogénnel vagy hidrogénjodiddal kezelünk és/vagy egy kapott (I) általános képletű bázist szervetlen vagy szerves savval gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása egyébként önmagukban ismert módszerekkel történik, a szakirodalomban (például Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) leírt módon, az adott reakciónál szokásosan alkalmazott körülmények között. Az (1) általános képletű vegyületek előállítása során önmagukban ismert, ezen a helyen közelebbről nem érintett eljárásváltozatokat is alkalmazhatunk. Valamennyi, a leírásban szereplő általános képletnél G, Z, A, R3, R4, R és X jelentése az (I) vagy (II) képleteknél megadott, feltéve, hogy kifejezetten másképpen nem definiáljuk. Az (I) általános képletű bázikus éterek előállításához alkalmazott kiindulási anyagok részben ismert vegyületek. A kiindulási anyagok önmagukban ismert éljárásokkal állíthatók elő, s kívánt esetben in situ is kialakíthatók olyan módon, hogy a reakcióele gy bői nem különítjük el őket, hanem azonnal tovább reagál tatjuk az (1) általános képletű termékké. A (II) általános képletű vegyietekhez tartoznak például a megfelelő alkoholátok, előnyösen a magnézium- vagy lítium-alkoholátok, amelyek a Grignard-reakcióknál vagy a szerves lítium-vegyületekkel végzett reakcióknál képződnek. Az említett magnézium- vagy lítiumalkoholátokát például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely R—M általános képletű szerves fémvegyületet a H-CO-CHR3-(CH2)2-Z általános képletű aldehidekkel reagáltatjuk, vagy az R-CHO általános képletű aldehideket az M-CHR3-CH2-Z általános képletű szerves fémvegyületekkel visszük reakcióba, oldószerként célszerűen valamely étert, például dietil-étert vagy tetrahidrofuránt alkalmazva. A fenti vegyületek szolvolízisét célszerűen oldószer, például víz segítségével (hidrolízis) vagy valamely, előnyösen 1-4 szénatomos alkohol septs égével (alkoholízis) végezzük, savas vagy bázikus katalizátor jelenlétében. A katalizátor például ásványi sav, így kénsav vagy sósav, fémhidroxid, így nátrium-, kálium-, kalcium-, bárium-, ólom- vagy ezüsthidroxid, valamely fémsó vagy ammóniumsó, így nátrium- vagy káliumkarbonát vagy ammóniumklorid lehet. Alkoholként előnyösen metanolt, etanolt vagy izopropanolt alkalmazunk, azonban a fenti alkoholok vizes elegyek is használhatjuk. A- szolvolízis célszerűen 0 és 120 °C közötti hőmérsékleten történik. A magnéziumalkoholátokat célszerűen nem különítjük el, hanem a Grignard-reakdónál történő képződésük után in situ hidrolizáljuk őket híg savakkal, például kénsavval vagy sósavval vagy vizes ammóniumklorid-oldattal. Az (1) általános képletű vegyieteket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (III) általános képletű vegyietet egy H-Z általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A (III) általános képletű kiindulási anyagok átfogják példái a R-C0-CHR3-CH2C1 általános képletű ketonokat is. Más (III) általános képletű kiindiási vegyieteket példái úgy állíthatunk elő, hogy ezeket a ketonokat az R-CH0H-CHR3-CH2-C1 általános képletű karbinolokká redukáljuk, majd kívánt esetben dehidratáljuk és/vagy redukáljuk. A H—Z általános képletű kiindiási anyagok ismert vegyületek. A (III) általános képletű vegyietek és a H-Z általános képletű vegyületek reakcióját célszerűen 0 és 250 °C közötti, előnyösen 50—120 °C közötti hőmérsékleten és 1— 50atm közötti nyomáson végezzük. Közömbös oldószer jelenlétében is dolgozhatunk, ahol az oldószer példái valamely alkohol, így metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, valamely éter, így dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, valamelÿ szénhidrogén, így benzol, toluol, xilol, valamely amid, így dimetil-formamid, valamely szifoxid, így dimetil-szifoxid lehet. Kívánt esetben katalizátort is alkalmazhatunk, így nátriumamidot, amely nátriumból és folyékony ammóniából in situ is előállítható, vagy más bázisokat, példái nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot, nátriumhidrogénkarbonátot vagy káliumhidrogénkarbonátot. A H—Z általános képletű vegyietet feleslegben is alkalmazhatjuk, és ekkor az az oldószer szerepét is betölti. Bekor cészerűen a forráspont hőmérsékletén végezzük a reagáltatást. X jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom. Ha X a hidroxil-csoport egy ieakdóképes funkcionális származékát jelenti, akkor 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
