178648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-imidazolil- éterek előállítására
5 178648 6 az előnyösen alkil- vagy aril-szulfoniloxi-csoport, amely legfeljebb 10 szénatomos. Kívánt esetben egy kapott R-CHOH-CHR3-CH2-Z általános képletű hidroxi-vegyületet dehidratálással a megfelelő, 5 r_CH=CR3-CH2-Z általános képletü telítetlen vegyületté alakíthatunk. A vízelvonást célszerűen savas katalizátor, például sósav, kénsv vagy valamely szulfonsav, így p-tcáuol-szulfonsav alkalmazásával végezzük, közömbös oldószer, például szénhidrogén, mint 10 benzol vagy toluol jelenlétében, 0 és 150°C, előnyösen 80 és 110°C közötti hőmérsékleten. A szekunder alkoholok dehidratálásához előnyösen híg vizes-etanolos sósav-oldatot használunk, 70-80 °C körüli hőmérsékleten. A tercier alkoholok 15 dehidiatálását viszont célszerűen 20%-os vizes sósav-oldattal végezzük, kívánt esetben dioxán hozzáadása mellett, 90-100 °C-on. A dehidratálásnál rendszerint az A helyén -CH=CR3- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek stabilabb transz-izo- 20 merjei (vagy E-izomeijei) képződnek. A kapott R-CO-CHR3-CH2-Z általános képletű keto-vegyületeket kívánt esetben a megfelelő, R-CHOH—CHR3—CH2—Z általános képletű hidroxi-vegyületekké redukáljuk, előnyösen nátrium- 25 -bór-hidriddel, a fentebb ismertetett körülmények között. Továbbá, kívánt esetben a kapott R-CH=CR3- -CH2— Z általános képletű telítetlen vegyületeket, az R-CO-CHR3-CH2-Z általános képletü keto- 30 -vegyületeket vagy az R-CHOH-CHR3-CH2-Z általános képletű hidroxi-vegyületeket, ahol minden esetben R3=R4, az R-CH2-CHR4-CH2—Z általános képletű telített vegyületekké redukáljuk. A hidroxi-vegyületek re- 35 dukcióját például hidrogénjodiddal végezzük, előnyösen ecetsav jelenlétében, 20 °C és - előnyösen - forráspont közötti hőmérsékleten. A keto-vegyületek és a telítetlen vegyületek előnyösen katalitikus hidrogénezéssel redukálhatok, a fentebb is- 40 mertetett körülmények között, például nemesfém katalizátor, így palládium/szén katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten és atmoszféra nyomáson. Egy kapott (I) általános képletű bázist savval önmagában ismert módon savaddídós sóvá alakítha- 45 tunk. A sóképzéshez olyan savakat használunk, amelyek gyógy ás zatilag elfogadható sókat szolgáltatnak, így alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kensavat, hidrogénhalogenidet, mint sósavat vagy hidrogénbromidot, foszforsavakat, mint ortofoszfor- 50 savat, salétromsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat. Ez utóbbiak például a következők lehetnek: alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, egy- vagy többértékű karbonsavak, szulfonsavak vagy kénsavak, mint hangyasav, ecetsav, pro- 55 pionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav malonsav, borostyánkősav, jnmelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2- vagy 3-fenil-propionsav, citromsav, gjukonsav, aszkorbin**v» nikotinsav, izonikotinsav, metánszulfonsav, etán- 60 szulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzobzulfonsav, p-tolud-szulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsav, lauril-kénsav. Kívánt esetben az (I) általános képletű szabad bázisokat savaddídós sóikból erős bázisokkal, 65 például nátrium- vagy káliumhidroxiddal felszabadíthatjuk. Az (I) általános képletű bázikus éterek egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak. Ebben az esetben rendszerint racém alakban képződnek. A kapott racemátokat önmagában ismert módon, fizikai vagy kémiai rezolválással az optikai antipódokra választhatjuk szét. Előnyösen úgy járunk el, hogy a racém keveréket valamely optikailag aktív rezolválószerrel diasztereomerekké alakítjuk. Rezolválószerként például optikailag aktív savakat alkalmazhatunk, így D- vagy L-boikősavat, -diacetil-borkŐsavat, -dibenzoil-borkősavat, -mandulasavat, -almasavat, -tejsavat vagy különféle optikailag aktív kámfor-szulfonsavakat, például beta-kámfor-szulfonsavat. Természetesen optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket a fentebb ismertetett módszerekkel is előállíthatunk olyan kiindulási vegyületekből, amelyek már optikailag aktívak. A találmány szerint az (I) általános képletű bázikus étereket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk oly módon, hogy legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félig fdyékony vivőanyaggal vagy segédanyaggal keverjük össze, és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal is kombináljuk. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a humán gyógyászatban vagy az állatgyógyászatban alkalmazhatjuk. A vivőanyagok szerves vagy szervetlen anyagok lehetnek, amelyek az új vegyületekkel nem lépnek reakdóba, és megfelelnek mind enterális (például orális), mind parenterális alkalmazáshoz. Ilyen például a víz, a növényi olajok, szénhidrogének, így alkílezett naftalinok, halogénezett szénhidrogének, 'mint a diklór-difluor-metán. (például aeroszolokhoz), benzilalkohol, polietilénglikolok, glicerin-acetát, zselatin, szénhidrátok, például laktóz vagy keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin. Orális beadáshoz elsősorban a taoletták, drazsék, kapszulák, szirupok vagy cseppek jönnek szóba, rektális beadáshoz kúpok, parenterális alkalmazáshoz oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továboá szuszpenziók vagy emulziók. A helyi kezeléshez oldatokat, emulziókat, aeroszolokat, balzsamokat, kenőcsöket, krémeket vagy hintőporokat használhatunk. ügy is eljárhatunk, hogy az (I) általános képletű vegyületeket liofilizáljuk, és a kapott liofilizátumból injekciós készítményeket állítunk elő. A gyógyszerkészítményeket sterilizálhatjuk. A készítmények különféle segédanyagokat is tartalmazhatnak, így tartósító szereket, stabilizáló szereket, nedvesítő szereket, emulgeátorokat, az ozmózisnyomást befolyásoló sókat, puffer anyagokat, színező anyagokat, ízesítő anyagokat és/vagy aroma anyagokat. Kívánt esetben a találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy vagy több további hatóanyagot is tartalmazhatnak, például egy vagy több antibiotikumot, vitamint és/vagy más antimikotikum°t, ,, . Az új (I) általános képletű vegyületekkel a gyógyászati kezelés rendszerint hasonló módon történik, mint a szokásosan alkalmazott ismert antimikotikumokkal (például a clotrimazoüal vagy a 3
