178640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiaprosztaglandin-származékok előállítására
23 178640 24 28. 9a,lla,15-trihidroxi-16-(m-klór-fenoxi>l 3-tia-l 7,18,19,20-tetranor-5-proszténsav-p-ureido-fenilészter, NMR: 4,05 ppm, 4,2 ppm, 5,3 ppm, 5,4 ppm, 6,6 ppm, 7,0-8,0 ppm 29. 9a,lla,15-trihidroxi-16-(m-klór-fenoxi)-13-tia-17,18,19,20-tetranor-5-proszténsav-p-(3-fenil-ureido)-fenilészter, NMR: 4,05 ppm, 4,2 ppm, 5,3 ppm, 5,4 ppm, 7,0-8,0 ppm 30. 9a,lla,15-trihidroxi-16-(m-klór-fenoxi)-13-tia-17,18,19,20- -tetranor-5-proszténsav-{4-acetilamino)-l-naftil)-észter, NMR: 2,25 ppm, 4,05 ppm, 4,2 ppm, 5,3 ppm, 5.4 ppm, 7,0-8,0 ppm, 31. 9a,lla,15-tihidroxi-16-(ni-klór-fenoxi)-13-tia-17,18,19,20-tetranor-5-proszténsav-(4-benzoilamino-l - -naftil-észter, NMR: 4,05 ppm, 4,2 ppm, 5,3 ppm, 5.4 ppm, 7,0-8,0 ppm 32. 9a,lla,15-trihidroxi-16-(m-klór-fenoxi)-13-tia-17,18,19,20- -tetranor-5-proszténsav-(4-ureido-l - -naftil)-észter. NMR: 4,05,4,2 5,3, 5,4 6,75, 7,0-8,0 33. példa A 23. pádéban kiindulási anyagként felhasználásra kerülő trifenil-{4-(p-benzoilamino- fenoxi-karbonil)-butil]-foszfónium-bromidot az alábbi módon állítjuk elő: a) 9 g 5-bróm-pentánsav, 10,2 g diciklohexil-karbodümid és 10,75 g p-benzoilamino-fenol elegyét benzolban 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, lehűlés után a reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. Maradékként 5-bróm-pentánsav-p-b en zoilamino-fenil észtert kapunk, hozam körülbelül 85%. b) 3,78 g 5-bróm-pentánsav-p-benzoilamino-fenilészter és 2,7 g trifenil-foszfin elegyét 50 ml benzolban 36 óra hosszat forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, maradékként a trifenil-[4-(p-benzoilamino-fenoxi-karbonil> butilj-foszfónium-bromidot kapjuk. Hozam körülbelül: 84%. 34. példa 0,25 g 9,15-dihidroxi-15-metil-ll-tetrahidropiraniloxi-13 -tia-5-proszténsav-p- benzoilamino-fenilésztert - amelyet 2<2-hidroxi-2-metil-heptiltio)-5-hidroxi-3- tetrahidropiraniloxi-acetaldehid-laktolból állítunk elő tri fenil-{4-(p-benzoilamino-fenoxi- karbonil)-butil]-foszfónium-bromiddal 2 mól nátrium-hidrid jelenlétében történő reagáltatás útján - ecetsav, tetrahidrofurán és víz 3:1:1 arányú elegyének 7 ml-jében 5 óra hosszat keverünk 45 °C hőmérsékleten, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szílikagélen, etil-acetáttal történő kromatografálással tisztítjuk. így termékként 9,11,15-trihidroxi-15-metil- 13-tia-5-proszténsav-p-benzoüamino-fenilésztert kapunk. Hozam: 0,2 g = 92%. NMR: 4,05 ppm, 4,2 ppm, 5,3 ppm, 5,4 ppm, 6,5-8,0 ppm. Az alábbi 35. példában a legfontosabb (III) általános képletű kiindulási vegyületek előállítási módját ismertetjük. 35. példa a) 20 g 20%-os paraffindajos nátriumhidrid-diszperziót 30-30 ml vízmentes n-pentánnal háromszor mosunk, majd az oldószert eltávolítjuk, a maradékhoz 33 g trimetil-szulfoxónium-jodidot adunk, majd az elegyhez 100 ml dimetil-szulfoxidot csepegtetünk, szobahőmérsékleten 20 percig (a gázfejlődés befejeződéséig) keverjük, majd hozzácsepegtetjük 14,2 g 2-heptanon 15 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát, az elegyet további 2 óra hosszat keverjük, majd jéggel történő hűtés közben 500 ml vizet adunk hozzá, 250—250 ml éterrel háromszor extrahálunk, az éteres kivonatokat egyesijük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot csökkentett nyomáson frakcionáljuk. így színtelen folyadék alakjában kapjuk a 2-metil-2-pentil-oxiránt, amely 20 mmHg nyomáson 55 °C-on forr. Hozam: 10 g = 63%. b) 150m metanolban jéggel történő hűtés közben hidrogén-szulfidot vezetünk 3,2 g súlygyarapodás eléréséig, majd 370 mg dietil-amin 11 ml metanollal készített oldatát, ezután pedig 4,8 g 2-metil-2-pentil-oxirán 18 ml metanollal készített oldatát adjuk hozzá, az így kapott oldatba újból hidrogén-szulfidot vezetünk 15 percig, majd az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, azután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 50 ml 50—70 °C forráspont-tartományú petrol éterben oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Maradékként színtelen folyadék alakjában kapjuk a 2-hidroxi-2- -metil-heptántiolt. Termelés: 4,1 g = 67%. IR: 920, 1140, 1380, 1465, 2570 és 3450 cm-1, NMR: 0,96, 1,26, 2,27 és 2,67 ppm-nél szignálok. 36. példa 5 g 9,9-etiléndioxi-l l,15-dihidroxi-15-metil-134iaprosztánsav-p-benzoilamino-fenilésztert 100 ml acetonban oldunk, 0,5 g p-toludszulfonsavat adunk hozzá, és 48 óráig 20 °C-on állni hagyjuk. Az oldószert ledesztiOáljuk és a maradék kromatográfiás tisztítása után 9-oxo-ll,15- dihidroxi-15-metil-13-tia-prosztánsav-p-benzoilamino-fenilésztert kapunk. 0p: 74-76°C. Termelés: 80%. . . ...^ Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként, a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagok 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
