178640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiaprosztaglandin-származékok előállítására
21 178640 22 22. pâda 5 01g 7-(2-hidroxi-4,5-cisz-epoxi-ciklopent-l-il)-hept-5- óasav-p-benzoüamino-férül észt er és 2 g nátrium-24iidroxi-2-metil-heptántiolát elegyét 60 ml vízmentes etanolban szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, kloroformmal extrahált a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen, etil-acetáttal történő kromatografálással tisztítjuk, így 9-oxo-ll,15-dihidroxi-15-metil- 134ia-prosztánsav-p-benzoilamino-fen il észtert kapunk, amely dietil-éterből kristályosítva 74—76 °C-on olvad. Hozam: körülbelül 8%. A fenti eljárás kiindulási vegyületét a következő módon állítjuk elő: 100 ml vízmentes dimetil-szulfoxidhoz 1 ^25 g nátrium-hidrádét (ásványolajos, 50%-os szuszpenzió alakjában) adunk és az így kapott oldathoz keverés közben, nitrogén -légkörben hozzácsepegtetjük 5,6 g trife nil-[4-( p-b e nzoilamino-fenoxi-karbonil)-butil ]foszfónium-bromid 15 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. Az elegyet azután 1 óra hosszat 80 °C hőmérsékleten tartjuk. Szobahőmérsékletre tortáit lehűlés után az így kapott foszforilid-ddathoz nitrogén4égkőrben, keverés közben hozzácsepegtetjük 1,4 g 2-oxa-3-hidroxi-6,7- cisz-epoxi■ász-biciklo[3,3,0]oktán — amelyet a J. Amer. Chem. Soc. 94, 4344 (1972) közleményben leírt 2-oxa-6,7-ász-epoxi-3-oxo-ász-bieiklo [3,3,0]oktánból állíthatunk elő, diizobutil-alumínium-hidriddel toluolban, —78 °C hőmérsékleten történő redukció útján - 8 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatát és az elegyet további 2 óra hosszat keverjük 50 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakdóelegyet 10 ml etil-acetát, 40 g szárazjég és 50 ml víz elegyébe öntjük, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, a vizes fázist 50—50 ml etil-acetáttal, amelyhez 20 g szárazjeget adtunk, háromszor mossuk, a szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen, kloroformmal történő kromatografálással tisztítjuk, így termékként 7-(2-hidroxi4,5-dsz-epoxi-ciklopent-1-il)- hept-5-énsav-p-benzoilamino-fenilésztert kapunk. Hozam: 1,8 g = 41%. 23. pâda 10 ml vízmentes dimetil-szulfoxidhoz 0,75 g tnum-hidridet adunk 50%-os ásványolajos szusz?enztó nlakjában és az így kapott oldathoz keverés őzben nitrogén-légkör ben hozzácsepegtetjük 5,6 g fn‘®nil-[4-(p-benzoilamino-fenoxi-karbonil)-butil]-bromid 15 ml vízmentes dimetíl-czulfxradd készített oldatát, majd az elegyet 80 °C-^kleten tartjuk 1 óra hosszat. Szobahőmájj,!10 * * * * * 16 történő lehűlés után, ugyancsak nitrogénökörben és keverés közben hozzácsepegtetjük a *?Pott foszforilid-oldathoz 3 g 2-oxa-3,7-dihidroxi(*t *roxi-2-metil- heptilmerkapto)-bidklo{3 ,3,0]- 5 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatát, majd az elegyet 50 °C hőmérsékleten további 2 óra hosszat keverjük. Lehűlés után a reakcióele - gyet 10 ml etil-acetát, 40g szárazjég és 50 ml víz ele gyáré öntjük, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, a vizes fázist 50—50 ml etil-acetáttal háromszor mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, és a kapott maradékot szilikagélen, kloroformmal történő kromatografálás útján tisztítjuk. Dy módon termékként 9,11,15-trihidroxi-l 5-metil- -13-tia-5-proszténsav-pbenzoilamino-fenilésztert kapunk. NMR: 4,05 ppm, 4,2 ppm, 5,3 ppm, 5,4 ppm, 6,5-8,0 ppm, hozam: 3.1 g = 54%. 24. példa 1,24 g 9a,lla,15-trihidroxi-16-(m-klór-fenoxi)-13- -tia-17,18,19,20-tetranor-5-proszténsav, 0,46ml trietil-amin és 40 ml aceton elegyét -20 °C hőmérsékletre hűtjük, 0,432 ml klórhangyasav-izobutüésztert csepegtetünk hozzá, majd 5 perc múlva az elegyet 25 °C-ra melegítjük, 0,8 g p-benzoilamino-fenol 20 ml vízmentes piridinnel készített oldatát csepegtetjük hozzá, az elegyet szobahőmásékleten 2 óra hosszat keverjük, majd az oldószert ledesztiMjuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, a szerves oldószeres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen, etil-acetáttal történő kromatografálással tisztítjuk, így termékként 9a, 1 la,15-trihidroxi-16-(m-klór-fenoxi> 13-tia-17, 18.19.20- tetranor-5-proszténsav-p-benzoüamino- fenilésztert kapunk. Hozam: 41%. NMR: 4,05 ppm, 4.2 ppm, 5,3 ppm, 5,4 ppm, 6,5-8,0 ppm. A 24 példában leírttal egyező módon állítjuk elő a 9a,lla,15-trihidroxi-16-(m- klór-fenoxi>13-tia-17, 18.19.20- tetranor-5-proszténsav hangyasav-izobutilészt errel való reagál tatása útján kapott vegyes anhidridnek a megfelelő (VII) általános képletű fenollal való reagáltatása útján az alábbi 25—32. példában leírt (I) általános képletű észtereket is: 25. 9a,lla,15-trihidroxi-16-(m-klór-fenoxi>-13 4ia-l 7,18,19,204etranor-5 - -proszténsav-p-acetilamino--fenil észter, NMR: 4,05 ppm, 4,2 ppm, 5,3 ppm, 5.4 ppm, 7,0-8,0 ppm 26. 9a, lia, 15-trihidroxi-l 6-(m-klór-fenoxi)-134ia-17,18,19,20- -tetranor-5-proszténsav-p-(p-acetilamino■benzoilamino)-fer»il észter, NMR: 2,2 ppm, 4,05 ppm, 4,2 ppm, 5,3 ppm, 5.4 ppm, 7,0-8,0 ppm 27. 9a,lla,15-tiihidroxi-16-(m-klór-fenoxi)-13-tia-17,18,19,20- -tetranor-5-protzténsav-p<p-b «ízoila mino-ben zoila min o)-fenil észter, NMR: 4,05 ppm, 4^ ppm, 5,3 ppm, 5.4 ppm, 7,0-8,0 ppm 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
