178640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiaprosztaglandin-származékok előállítására
3 178640 4 A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek jól kristályosodnak, ezért előnyösen alkalmazhatók a szabad karboxilcsoportot tartalmazó 13-tia-prosztaglandinoknak, például a (VI) általános képletű, általában nehezen tisztítható 5 olajszerű állapotú 13 -tia-prosztaglandinoknak a tisztítására. Az ilyen olajszerű vegyületeket tisztítás céljából a jól kristályosítható (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át és ezeket — amennyiben ez még szükséges — egyszerű és önmagában ismert 10 módon kristályosíthatjuk át a szokásos oldószerekből. Az így tisztított (I) általános képletű vegyületek azután önmagában ismert módon, például enzimes úton, a 22 42 792 számú német szöwtségi köztársaságbeli szabadalmi közrebocsátási iratban leírt eljárás- is hoz hasonlóan hidrdizálhatók. Kristályos állapotuk folytán az (I) általános képletű vegyületek különösen egyszerűen alkalmazhatók gyógyszerkészítmények, például tabletták előállítására. Emellett a találmány szerinti eljárással 20 előállítható észterek meglepően stabil vegyületek, amelyek kitűnően tárolhatók huzamos ideig is. A megfelelő szabad savakkal szemben sokkal kevésbé hajlamosak a savval katalizált bomlásra és ezért- különösen oldatban is - lényegesen jobb stabili- 25 tást mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek (I) általános képlet&en és e leírás egyéb képleteiben is az alfa-állású kötéseket szaggatott vonallal, a béta-állású kötéseket pedig vastagított 30 vonallal jelöltük. Azokat a kötéseket, amelyek alfavagy béta-állásúak is lehetnek, hullámvonal jelöli. Az (I) általános képletű vegyületek az öttagú gyűrűben legalább 3 aszimmetrikus szénatomot 35 tartalmaznak. Ha e vegyületekben A helyén -CHOH- csoport áll, akkor 4 aszimmetria-centrum vari a gyűrűben. További aszimmetria-centrumok léphetnek fel a tioéter-oldalláncban is. Ezért tehát az (I) általános képletű vegyületek számos sztereóizomer 40 alakban létezhetnek, rendszerint racém elegyek alakjában kapjuk ezeket a vegyületeket. Az egyes racemátok és a racém elegyek előállításán kívül a jelen találmány körébe tartozik az (1) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerjeinek az 45 előállítása is. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet 50- ahol R* egy R1 szubsztituenst (ha Z egy nukleofug csoportot és Y hidrogénatomot vagy Z és Y együtt egy további kötést képvisel) vagy 55 Z-vel együtt egy oxigénatomot (ha Y helyál hidrogénatom áll), Z egy nukleofug csoportot vagy Y-nal együtt egy további kötést (ha R5 helyén egy R1 szubsztiti*ns áll) vagy 60 R -tel együtt egy oxigénatomot (ha Y helyén hidrogénatom áll), Y hidrogénatomot vagy (ha Rs helyén egy R1 szubsztituens áll) Z-vel együtt egy további kötést is képviselhet, 65 A, B, Q, R1 és R2 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — valamely (III) általános képletű vegyülettel - ahol M hidrogénatomot vagy valamely alkálifém- vagy alkáliföldfématom egy ekvivalensét vagy ammóniumcsoportot képvisel, R2 és R3 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — reagálta tunk, vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet- ahol R1, R2 és R3 jelentése a fentivel egyező - valamely (V) általános képletű vegyülettel- ahol R6 1—4 szénatomos alkil csoportot vagy fenil csoportot, X klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel, Q és R4 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel reá gáltatunk, vagy c) valamely (VI) általános képletű vegyületet- ahol A, B, R1, R2 és R3 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel -vagy ennek valamely reakcióképes származékát valamely (VII) általános képletű vegyülettel - ahol Q és R4 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — reagál tatjuk -és/vagy valamely, egyéként az (I) általános képlet fenti meghatározásának megfelelő, de legalább egy hidroxil- és/vagy karbonilcsoportot funkcionálisan módosított alakban tartalmazó vegyületet valamely szolvolizálószerrel kezelünk, és/vagy valamely, A helyén —CO— csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely redukálószerrel való reagáltatás útján a megfelelő, A helyén -CHOH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk át. A találmány körébe tartozik továbbá oly gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, a gyógyszerészeiben szokásos vivőanyagok és/vagy segédanyagok kíséretében. Az ilyen gyógyszerkészítményeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy legalább egy, a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületet legalább egyféle szokásos gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy segédanyaggal és adott esetben valamely további hatóanyaggal összekeverünk és e keveréket gyógyászati alkalmazásra felhasználható adagolási egységgé alakítjuk. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületekben, amelyek A helyén —CHOH- csoportot tartalmaznak, a hidroxilcsoport alfa- vagy béta-állású lehet. Ha az (I) általános képletű vegyületek B helyén 1,2-viniléncsoportot tartalmaznak, ez előnyösen dsz-helyettesítésű lehet. A további szubsztituensek az (I) általános képletű vegyületekben különösen az alábbi jelentésfiek lehetnek: 2
