178639. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-tia-12-azaprosztánsav előállítására
7 178639 8 A-2. lépés: 2-[ 1 -Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-ciklohexil]-acetonitril előállítása 0,1 g p-Toluolszulfonsavat adunk 5,57 g 2-(l-hidroxidklohexil>acetonitril (40 mmól) és 3,78 g (45 mmól) dihidropirán elegyéhez. Ahogy a reakció beindul — az elegy hőmérséklet emelkedése jelzi — az edényt gyorsan lehűljük hideg vizes fürdőben. Ezután még 1,5 órát kevertetjük az elegyet, majd éterrel hígítjuk, 5%-os rlátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában kapjuk. Termelés: 8,70 g, 39 mmól, 98%, PMR (CDClj) 5 2,63 (s, 2H), 3,3-4,3 (m, 2H), 4,87 (m, H). A-3. lépés: 1 -Amino-2-[ 1 -(Tetrahidro-2H-piran-2-Uoxi)-ciklohexil]-etán előállítására 8,70 g (39 mmól) 2-[l-(Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)ciklohexil]acetonrtril 20 ml éterrel készített oldatát hozzácsepegtetjük 1,292 g (34 mmól) lítiumalumíniumhidrid 100 ml éterrel készített kevert szuszpenziójához. A kapott elegyet 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletűre, majd 1,3 ml vízzel, 1,3 ml 15%-os nátrium-hidroxiddal majd 3,9 ml vízzel ismét mossuk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 0,5 óra hosszat kevertetjük. A kicsapódó terméket leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a cím szerinti halvány sárga viszkózus olajat kapjuk 8,7 g mennyiségben (38,2 mmól, 98%), PMR (CDClj) 5 2,35 (s, 2H), 2,6-3,0 (m, H), 3,2-4,2 (m, 3H), 4,74 (m, H). B. lépés: 7-/3-£ 2-( 1 -Hidroxiciklohexil)-etil]-4-oxo--2-tiazolinidil/-metil--heptanoát előállítása 5,17 g (30 mmól) metil-szuberaldehidátot (7-formil-heptánsav-metilésztert) cseppenként hozzáadunk 6,82 g (30 mmól) 1 -apűno-2-( 1 -tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-ciklohexil-etánhoz miközben hideg vizes fürdővel hűtjük. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 15 percig kevertetjük, 5 g vízmentes nátriumszulfátot adunk hozzá és még egy fél óráig kevertetjük. A terméket leszűrjük és benzol adagokkal mossuk. A szűrletet és a mosott részeket összeöntjük és 80 ml benzollal hígítjuk. Ezután 2,76 g (30 mmól) tioglikolsawal kezeljük és Dean-Stark főtételek mellett 3 óráig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűtjük szobahőmérsékletre és az elegyet 2n sósavval, és 5%-os nátrium-hidrogénkarbonáttal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és így cím szerinti vegyidéiként tetrahidropiranilétert kapunk viszkózus olaj formájában. Ezt a tetrahidropiranilétert 50 ml metanolban feloldjuk és 0,6 ml koncentrált sósavat adunk hozzá, majd a kapott elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 5%-os nátrium-hidrogénkarbonáttal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet bepárolva olajos maradékot kapunk, melyet 120 g szilikagéloszlopra viszünk fel. Kloroform és metanol 100 :1 V/V arányú eleggyel eluálunk és a cím szerinti vegyületet halvány sárga olaj formájában kapjuk. (Rf = 0,19, 3,50 g., 9,42 mmól., 31%), IR (vékony film) 3350 (OH), 1725 (CO2CH3), 1660 (CON) cm-1, PMR (CDCI3) 52,35 (t, 2H), 2,60 (s, H), 3,54 (bs, 2H), 3,64 (s, 3H), 4,78 (m, H). C. lépés: 7-/3-[2-( 1 -Hidroxiciklohexil)-etil]-4-oxo-2- -tiazolidinil/-heptánsav előállítása 3,5 g (9,42 mmól) 7-/3-[2-(l-Hidroxiciklohexil)-etü]-4-oxo-2-tiazolidinil/-metil heptanoátot metanol és víz 30 ml 5 :1 V/V arányú elegyében oldunk és az oldatot 4 ml 5n nátrium-hidroxiddal kezeljük. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat kevertetjük. Az elegyet vízzel hígítjuk és éténél extraháljuk. A vizes fázist szétválasztjuk, 2n sósavval megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva viszkózus olaj maradékot kapunk, melyet ezután 100 g szüikagél oszlopra viszünk fel. Kloroform és etanol 520 ml 20 : 1 V/V arányú elegyével eluálunk és így a mégnem tiszta terméket kapjuk. További eluálószerrel eluálva a cím szerinti vegyületet halvány sárga olaj formájában kapjuk, mely állás közben lassan megszilárdul és 1,75 g (4,9 mmól, 52%) terméket kapunk. A terméket éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk, op: 75-77 °C PMR (CDCI3) 52,40 (t, 2H), 3,60 (bs, 2H), 4,78 (m K), 6,77 (bs, 2H). Analízis a Ci8H31N04S képlet alapján: Számított: C = 60,47%, H = 8,74%, N = 3,92%, S = 8,97%, Talált: C = 60,26%, H = 8,46%, N = 3,62%, S =8,97%. 7-[ 3-(3-hidroxioktil)-4-oxo-2-tiazolidinil]•heptánsav diasztereomerjének kromatográfiás szétválasztása 3,1 g cím szerinti vegyidet diasztereomer elegyét 200 g Merck 70-230 mesh szilikagél oszlopra visszük. Kloroform és ecetsav 500 ml 25 :1 V/V arányú elegyével eluálunk és a kapott előfrakciót eltávolítjuk. Azonos eluálószerrel tovább elunva 20ml-es frakciókat gyűjtünk össze. A frakciók összetételét vékonyrétegkromatográfiásan (Analtech lemezek) határozzuk meg, az eluálószer azonos. A 26—29 frakciók csak a kevésbé poláros diasztereomert tartalmazzák (Rf = O,32,0!-diasztereomer). A 5 10 15 20 2'5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
