178593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3- hidroxi- 6- fenil-1,2,3,4- tetrahidro- 1,5- benzodiazocin- származékok előállítására
11 178593 12 8. példa 1- Metil-3-hidroxi-6-fenil-8-klór-l,2,3,4- -tetrahidro-1,5-benzodiazocin előállítása 24,5 g 2-metilamino-5-klór-benzofenon, 10,2 g epiklórhidrin és 6,0 g jégecet elegyét 72 órán át 70 °C-on tartjuk. A reakcióelegy feldolgozásával 33,6 g nyers, olajos anyagot különítünk el, amely 2- (3-klór-2-hidroxi-propil-metilamino)-5-klór-benzofenont tartalmaz. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk a következő műveletben. 20 g káliumftálimid 1,5 ml piridin és 80 ml dimetil formamid elegy ével készített, 130°C-os szuszpenziójába 33,6 g, a fentiek szerint kapott nyers, olajos anyag 80 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. Körülbelül 2 óra elteltével az oldószert lepároljuk, és a 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propil-metiI- amino)-5-klór-benzofenont toluollal elkülönítjük A terméket petroléter beadagolásával kristályosítjuk. 22,3 g terméket kapunk, amely a 2-metilamino-5- -klór-benzofenonra vonatkoztatva 49,79^os hozamnak felel meg. 2,0 g 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propil-metilamino)-5-klór-benzofenon, 50 ml metanol és 6 ml 33%-os vizes metilamin-oldat elegyét 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban lepárdijuk, a maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, végül az oldószert lepároljuk. A kapott olajos maradékot éterrel eldörzsöljük Az éteres oldatból nyers, olajos anyagként 1,2 g (89,6%) l-metil-3-hidroxi-6-fenil-8-klór-l ,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazodnt különítünk el. A termék átkristályosítás után 169—170°C-on olvad. 9. példa 1 -Me tii- 3-hid roxi- 6-(2’-klór-fenil )- 8-ld ór-1,2,3,4-tetrahidro-1 ,5-benzodiazocin előállítása 9,3 g 2-amino-2’,5-diklór-benzofenon, 7,8g N-(2,3-epoxi-propil)-ftálimid és 17,5 ml ecetsav elegyét 17 órán át 90 °C-on tartjuk Az oldatot jégre öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroform lepárlása után nyers, olajos anyagként 15,5 g 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propilamino)-2’,5-diklór-benzofenont kapunk Ehhez a termékhez 14 ml hangyasavat és 7 ml 37%-os vizes formalin-ddatot adunk, és az elegyet 3 órán át visszafdyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, a terméket kloroformmal elkülönítjük, végül izopropandból átkristályosítjuk. 5,5 g 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propil-metilamino)-2’,5-diklór-benzofenont kapunk, op.: 186-188 °C. 2,0 g 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propilamino)-2’,5- diklór-benzofenon és 20 ml aminoetanol elegyét 2,5 órán át 150°C-on tartjuk. Az aminoetand fölödegét vákuumban lepároljuk, majd a bázist kloroformmal kivonjuk. A terméket preparatív rétegkromatográfiás úton tisztítjuk, lg (72,1%) l-metil-3-hidrox i-6-(2’-klór-fenil>8-klór-l ,2,3,4- tetrahidro-1,5-benzodiazocint kapunk, a termék éteres átkristályosítás után 176-178 °C-on olvad. 10. példa l-Metil-3-hidroxi-6-fenil-8-klór-l ,2,3,4- -tetrahidro-1,5-benzodiazocin előállítása 21,7 g 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propilamino)-5- -klór-benzofenon, 19 ml hangyasav és 9,5 ml 37%-os vizes formalin-oldat elegyét 2,5 órán át visszafdyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a nyers terméket izopropanol és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 17,5 g (78,1%) 2-(3-ftálimido-2- -hidroxi-propil-metilamino)-5-klór-benzofenont kapunk. 22,5 g 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propQ-metilamino)-5-klór-benzofenon és 100 ml tömény vizes sósavoldat elegyét 7 órán át visszafdyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, szűrjük, a szűrletet nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, az oldószert lepároljuk, majd a nyers, olajos maradékként kapott 2 - (3 - a mi n o -2-hidroxi-propil-metilamino)-5-klór-benzofenont 100 ml jégecetben ddjuk, és az oldatot 1 órán át 90 °C-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a terméket kloroformmal elkülönítjük 7,7 g (51,1%) l-metil-3-hidroxi-6-fenil-8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocint kapunk, op.: 169—170 °C. Ezt a vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy a 2 - (3 - a mi n o-2-hidroxi-propil-metilamino)- 5-klór-benzofenont izopropanolos oldatban 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elkülönített termék kromatográfiás elemzés alapján 90% l-metil-3-hidroxi-6- -fenil-8-klór-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocint tartalmaz. Eljárhatunk úgy is, hogy a jégecetben, illetve izopropanolban végzett gyűrűzárás után 2-(3-amino-2- -hidroxi-propil-metilamino)-5-klór-benzofenon-hidrokloridból indulunk ki. Az elkülönített termék kromatográfiás elemzés alapján 80%, illetve 78% 1-metil -3 -hidroxi-6-fenil-8-klór-1,2,3,4- tetrahidro-1,5-benzodiazocint tartalmaz. 11. példa 1 -Me til-3-hidroxi- 6-fenil-8-nitro-1,2,3,4- -tetrahidro-l,5-benzodiazocin előállítása 5,6 g káliumftálimid 2,2 g piridin és 200 ml dimetilformamid elegyével készített szuszpenziójához 8 g 2-(3-bróm-2-hidroxi-propil-metilamino)-5-nitro-benzofenont adunk. Az elegyet 3 órán át 130°C-on tartjuk, majd vízzel kezeljük, a kivált terméket kloroformban felvesszük, végül elkülönítjük kloroformos oldatából. Toluolos átkristályosítás után 5,8 g (62%) 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propil-metilamino)-5- -nitro-benzofenont kapunk, op.: 183—188 °C. A fenti módon kapott 5,8 g termék és 60 ml tömény vizes sósavoldat elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldatot kloroformmal extraháljuk, és a vizes fázist vákuumban szárazra pároljuk. Ezután tdud jelenlétében azeotrop vákuumdesztillációt végzünk. A kapott 2 - (3 - a mino-2-hidroxi-propil-metilamino)-5-nitro-benzofenon-hidrokloridot 100 ml jégecethez adjuk, és az elegyet 1 órán át 90 °C-on tartjuk. Az ddószert 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
