178593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3- hidroxi- 6- fenil-1,2,3,4- tetrahidro- 1,5- benzodiazocin- származékok előállítására
13 178593 14 vákuumban lepároljuk, a maradékot híg vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a terméket kloroformmal kivonjuk. 2,9 g (73,8%) l-metil-3-hidrox i- 6 - fenil-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-l ,5-benzodiazo cint kapunk, a termék metanolos átkristályosítás után 206-209 °C-on olvad. 12. példa 3-Hidroxi-6-fenil-8-klór-l,2,3,4-te trahi dro-1,5-benzodiazocin előállítása 6,4 g 2-(3-klór-2-hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenon, 150 ml metanol és 10,2 g ammóniagáz elegy ét autoklávban 18 órán át 60 5C-on tartjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot híg, vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. 4,4 g (73,1%) 2-(3-amino-2-hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenont kapunk. 3 g, a fentiek szerint előállított 2-(3-amino-2-hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenon és 90 ml metanol elegyét autoklávban 18 órán át 90 °C-on tartjuk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A 3-hidroxi-6 - fenil - 8 -klór-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocint 80%-os hozammal kapjuk. A termék hidrokloridja 206—208 °C-on olvad. 13. példa 3-Hidroxi-6-fenil-8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocin előállítása 16,1 g 2-(3-klór-2-hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenon, 170 ml metanol és 8,5 g ammóniagáz elegyét acél autoklávban 20 órán át 140 °C-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot vizes nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, végül az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot alumíniumoxid adszorbensen kromatográfiás úton tisztítjuk, és a kapott 3-hidroxi-6-fenil-8-klór-1,2,3,4-tetrahidro-l ,5-benzodiazocint hidrokloridjává alakítjuk. 9,8 g (6,1%) hidrokloridot kapunk, op.: 206-208 °C. 14. példa 1 -Me til-3-hidroxi- 6-fenil- 8-kl ór-1,2,3,4- -tetrahidro-1,5-benzodiazocin előállítása 33,8 g 2-(3-klór-2-hidroxi-propü-metilamino)-5- -klór-benzofenon, 17,0 g ammóniagáz és 300 ml metanol elegyét acél autoklávban 12 órán át 150°C-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot híg vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a terméket kloroformmal kivonjuk. Az elkülönített terméket éterből kristályosítjuk. 21,5 g (71,5%) 1 -metil-3-hidroxi-6-fenil-8-klór-1,2,3,4-tetrahidro-l ,5- -benzodiazocint kapunk, op.: 169-170 °C. 15. példa 3-Hidroxi-6-(2’-klór-fenil)-8-klór-l ,2,3,4- -tetrahidro-1,5-benzodiazocin előállítása 79,8 g 2-amino-2’,5-diklór-benzofenon, 30,5 g epiklórhidrin és 18,2 g ecetsav elegyét 18 órán át 70 °C-on tartjuk. Az elegyet kloroformmal hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. 108 g nyers terméket kapunk, amely kromatográfiás elemzés alapján 75% 2 - (3 - klór-2-hidroxi-propil amino )-2’, 5-diklór-benzofenont tartalmaz. A termék izopropanol és petroléter elegyéből végzett kristályosítás után 74—76 °C-on olvad. 6,2 g, a fentiek szerint kapott, 2-(3-klór-2-hidroxi-propilamino)-2’,5-diklór-benzofenont tartalmazó olajos nyers termék, 100 ml metanol és 3,4 g ammóniagáz elegyét autoklávban 18 órán át 150°C-on tartjuk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Az olajos anyag formájában kapott 3-hidroxi-6-(2’-klór-fenil)- 8 -klór-1,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocint éteres oldatban sósavval kezelve hidrokloridjává alakítjuk. A sósavat gáz formájában használjuk fel. A hidroklorid acetonos átkristályosítás után 174—178 °C-on olvad. 16. példa l-Metil-3-hidroxi-6-(2’-klór-férni )-8-klór-1,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocin előállítása 6,3 g 2-(3-klór-2-hidroxi-propil-metilamino)-2’,5- -diklór-benzofenon 50 ml etanollal készített oldatához 80 ml etanolban oldott 4,4 g ammóniagázt adunk, és az elegyet autoklávban 20 órán át 150°C-on tartjuk. A reakcióelegy feldolgozása után kapott nyers bázist kromatográfiás úton tisztítjuk, majd éterből átkristályosítjuk. 1,2 g (56,5%) 1-metil-3-hidroxi-6-(2’-klór-fenil)-8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-1.5-benzodiazocint kapunk, op.: 176-178 °C. 17. példa l-Metil-3-hidroxi-6-(2’-fluor-fenü>8-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocin előállítása 34,7 g 2-amino-5-bróm-2’-fluor-benzofenon, 12,0 g epiklórhidrin és 7,1 g ecetsav elegyét 5 órán át 60 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, a terméket toluolból elkülönítjük, majd izopropanol és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 27,2 g (59,6%) 2-(3-klór-2-hidroxi-propilamino)-5-bróm-2’-fluor-benzofenont kapunk, op.: 119-121 °C. 18,2 g 2-(3-klór-2-hidroxi-propilamino>5-bróm-2’-fluor-benzofenon, 18 ml hangyasav és 9 ml 37%-os vizes formalin-oldat elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Nyers, olajos maradékot kapunk, amely kromatográfiás elemzés alapján 75% 2-(3-klór-2-hidroxi-propil-metilamino)-5-bróm-2 ’-fluor-benzofenont tartalmaz. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
