178593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3- hidroxi- 6- fenil-1,2,3,4- tetrahidro- 1,5- benzodiazocin- származékok előállítására
9 178593 10 Olajos termék formájában 15 g 2-(2,3-epoxi-propil-metilamino}5-klór-benzofenont kapunk. 15 g nyers, olajos 2-(2,3-epoxi-propil-metilamino)-5-klór-benzofenon, 8,1 g ftálimid, 0,5 ml piridin és 100 ml dimetilformamid elegyét 2 órán át 130-140 °C-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, a terméket kloroformmal elkülönítjük, majd izopropanolban oldjuk, és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. 15,0 g 2-(3-ftálimido-2-hidroxipropil-metilamino)-5-klór-benzofenont kapunk, op.: 132—134 °C. Toluol és petroléter elegyéből végzett átkristályosítás után a terméket 128-130 °C-on olvadó kristálymódosulat formájában kapjuk, a két kristály módosulat egymásba átalakítható. 12,1 g 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propil-metilamino)-5-klór-benzofenon, 75 ml etanol és 1,5 g hidrazinhidrát elegyét 1,5 órán át visszafdyatás közben forraljuk. Az oldatot forrón szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vizes nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük, majd a szabad bázist kloroformmal kivonjuk. Éteres kezelés után 6,8 g (84,0%) l-metil-3-hidroxi-6-fenil-8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocint kapunk, op.: 169-170 °C. 5. példa l-Metü-3-hidroxi-6-(2’-klór-fenil)-8-klór-1,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocin előállítása 31 g 2-(3-klór-2-hidroxi-propilamino)-2’,5-diklór-benzofenon, 38 ml hangyasav és 19 ml 37%-os vizes formalin-oldat elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot jégre öntjük, vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük, majd a terméket kloroformmal kivonjuk. A kloroform lepárlása után 35,5 g olajos maradékot kapunk, amely kromatográfiás elemzés alapján 55,5% 2-(3-klór-2-hidroxi-propil-metilamino)-2’,5-diklór-benzofenont tartalmaz. 18,6 g, a fentiek szerint kapott olajos nyers termék 100 ml dimetilformamiddal készített oldatát 10,2 g káliumftálimid 1,5 ml piridin és 100 ml dimetilformamid elegyével készített, 125 °C-os szuszpenziójába csepegtetjük. A beadagolás után az elegyet további 2,5 órán át ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert lepárdjuk. A terméket kloroformmal elkülönítjük, majd izopropanolból átkristályosítjuk. 6,2 g 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propil-metilamino)-2’,5-diklór-benzofenont kapunk, op.: 186-188 °C. 6,0 g, a fentiek szerint kapott termék, 150 ml etanol és 0,7 g hidrazinhidrât elegyét 3 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. Az ddatot forrón szűrjük, és a szűrietből vákuumban lepároljuk az ddószert. A maradék felddgozásakor 5 g nyers, dajos anyagot különítünk el, amely kromatográfiás elemzés alapján 2-(3-amino-2-hidroxi-propil-metilamino)-2’-5-diklór-benzofenon mellett már 30% ciklizált terméket is tartalmaz. A nyers, olajos anyagot 100 ml metandban oldjuk, és az oldatot autoklávban 2 órán át 150 °C-on tartjuk. Ekkor a ciklizált termék mennyiségi aránya 75%-ia. emelkedik. Az ddószert lepárdjuk, és a maradékként kapott nyers bázist II. aktivitási fokú alumíniumoxid-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform-metanol elegyet használunk. 2,8 g (67,2%) l-metil-3-hidroxi-6-(2’-klór-fenil)-8- -ldór-1,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocint kapunk. A bázis éteres átkristályosítás után 176-178 °C-on dvad. A termék hidrokloridja acetonos átkristályosítás után 195 °C-on olvad. 6. példa 1- Metil-3-hidroxi-6-(2’-klór-fenil)-8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocín előállítása 16,4 g káliumftálimid 1,3 ml piridin és 75 ml dimetilformamid elegyével készített, 120-130 °C-os szuszpenziójába 29,0 g 2-(3-klór-2-hidroxi-propilamino)-2’,5-diklór-benzofenon 75 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet további 2,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket kloroformmal elkülönítjük. A kapott nyers, olajos anyag kromatográfiás elemzés alapján a kiindulási anyagra vonatkoztatva 67,8% 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propilamino)-2’,5-diklór-benzofenont tartalmaz. A tiszta bázis 143—145 °C-on olvad. 39,1 g, a fentiek szerint kapott nyers, olajos anyag, 32 ml hangyasav és 16 ml 37%-os vizes formalin-oldat elegyét 3 órán át visszafdyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket izopropanolból átkristályositjuk. 13,8 g 2- (3-ftálimido-2-hidroxi-propil-metilamino>2’,5-diklór-benzofenont kapunk, op.: 186—188 °C. 7,5 g 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propil-metilamino)-2’,5-diklór-benzofenon, 150 ml metanol és 0,9 g hidrazin elegyét autoklávban 2 órán át 150°C-on tartjuk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. 3,3 g (63,5%) 1 -metil-3-hidroxi-6-(2’-kJór-fenil)-8-klór-1,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocint kapunk, op.: 176-178 °C. 7. példa 3-Hidroxi-6-fenil-8-klór-l ,2,3,4-tetrahidro■1,5-benzodiazocin előállítása 19,6 g 2-amino-5-klór-benzofenon, 20,0g N-(2,3-epoxi-propil)-ftálimid és 50 ml jégecet elegyét 14 órán át körülbelül 90 °C-on tartjuk. Az oldatot kloroformmal hígítjuk, jégre öntjük, és vizes nátriumhidroxid-ddattal meglúgosítjuk. A terméket éterrel elkülönítjük, majd izopropanolbd átkristályosítjuk. 28,5 g (77,5%) 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenont kapunk. 4,3 g, a fentiek szerint előállított 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenon, 0,5 g metilamin és 150 ml metand elegyét autoklávban 2 órán át 60°C-on, majd 15 órán át 150°C-on tartjuk. Az ddószert vákuumban lepárdjuk, és a nyers, olajos maradékot II. aktivitási fokú alumíniumoxid-oszlopon kromatografáljuk. 0,9 g (31,7%) 3-hidroxi-6-fenil-8-klór-l ,2,3,4-tetrahidro-l ,5-benzodiazocint kapunk. A termék hidrokloridja 206—208 °C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
