178589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin- származékok előállítására
13 178589 14 1. táblázat Az A-val jelölt Átkristályo-Példa benzol- Op. °C átáshoz száma gyűrű használt szubsztioldószerek tuense 2. 4-metil-232—233 izopropand/etilacetát 3. 2-fluor-179—180 izopropanol/etilacetát 4. 2-nitro-178-181 etanol/aceton 5. 4-metoxi-203-204 izopropanol/etilacetát 6. 3-metil-191—192 etand/aceton 7. példa 6,1 g 4-hidroxi-benzaldehid, 8,3 g 1,2,3,6-tetrahidro-piridin és 70 ml metanol elegyéhez pH = 7 érték eléréséig éteres hidrogénklorid-ddatot adunk. Az elegyhez ezután keverés közben, részletekben, 25 °C-on 3,15 g nátrium-cianobórhidridet adunk. A reakcióelegyet 4 napon át 20-25 °C-on keverjük, majd bepároljuk, és a maradékhoz 100 ml vizet adunk. A kapott elegyet híg vizes sósavddattal pH = 2 értékre savanyítjuk, és 2 x, 50 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat el öntjük. A vizes fázist elkülönítjük, 10vegyes%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal pH = 9 értékre lúgosítjuk, és a szilárd anyag formájában kivált nyers l-(4-hidroxi-benzil)-l,2,3,6- -tetrahidro-piridint elkülönítjük. A nyers terméket 100 ml acetonban oldjuk, és az ddatot éteres hidrogén-kloridddattal pH = 2 értékre savanyítjuk. 6,7 g l-(4-hidroxi-benzU>l,2,3,6-tetrahidro-piridin-hidrokloridot kapunk, op.: 234-236 °C (metanol és etilacetát elegyéből végzett átkristályosítás után). 8. példa 50,0 g 4-acetoxi-toluol és 10 mg 2,2’-azo-bisz(2- -metü-propionitril) 300 ml széntetrakloriddal készített oldatához forralás és nagy energiájú (275 wattos) wolframszálas izzóval végzett megvilágítás közben 40 perc alatt, részletekben 60,0 g N-bróm-szukcinimedet adunk. A beadagdás után az elegy melegítését és megvilágítását még 80 percig folytatjuk, majd az elegyet lehűtjük és szűrjük. A szilárd maradékot 100 ml széntetrakloriddal mossuk. A szűrletet és a mosófdyadékot egyesítjük és bepároljuk. Szirupszerű maradékként 4-acetoxi-benzilbromidot kapunk. Ezt a terméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban. A fentiek szerint kapott szirupszerű terméket 300 ml etandban oldjuk, és az ddathoz 10 perc alatt 83,0 g 1,2,3,6-tetrahidro-piridint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át 20-25 °C-on tartjuk, majd bepároljuk. A maradékhoz 300 ml vizet adunk, és a kapott elegyet híg vizes sósavddattal pH = 2 értékre savanyítjuk. A savas vizes elegyet 2 x 100 ml éterrel mossuk, a mosófdyadékokat elöntjük. A vizes fázist vizes nátriumhidroxid-ddattal pH = 9 értékre lúgosítjuk, majd 3 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, 2 x 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 200 ml acetonban oldjuk. Az oldatot szűrjük, és a szűdetet éteres hidrogén-klorid-ddattal pH = 2 értékre savanyítjuk. A kapott terméket metand és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. 34,6 g tiszta 1 -(4-hidroxi-benzil)- 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-hidrokloridot kapunk, op.: 234-236 °C. 9. példa 1,0 g 1-(4-hidroxi-benzil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-hidroklorid, 7 ml piridin és 7 ml ecetsavanhidrid elegyét 17 órán át 20-25 °C-on tartjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és 50 ml éterrel mossuk. 1,1 g l-(4-acetoxi-benzil>l,2,3,6-tetrahidro-piridin-hidrokloridot kapunk, op.: 220—222 °C. 10. példa A 7. példában közöltek szerint járunk el, azonban 6,1 g 2-hidroxi-benzaldehidből és 8,3 g 1,2,3,6-tetrahidro-piridinből indulunk ki. A szerves oldószerrel mosott savas elegy meglúgosításakor 3,4 g l-(2-hidroxi-benzil>l,2,3,6-tetrahidro-pirídint kapunk, az olajos bázis forráspontja 100 °C/0,15 Hgmtn. NMR-spektrum vonalai (100 MHz, DMSO-d6, tetrametüszilán belső standardhoz viszonyítva). 8 = 3,6 (2H, s), 4,72 (2H, q), 6,32 (1H, d), 6,55 (2H, d) ppm. Elemzés a Cj 2Hj 5NO képlet alapján: számított C =76,2%, N = 7,4%, H = 7,9%, talált: C =76,5%, N = 7,5%. H = 8,2%, 11. példa A 7. példában közöltek szerint járunk el, azonban 18,6 g 3,4-diacetoxi-benzaldehidből, 13,9 g 1,2,3,6-tetrahidro-piridinből és 150 ml metanolból indulunk ki. 0,45 g l-(3,4-dihidroxi-benzil>l,2,3,6- -te trahi dro-piri dint (szabad bázis) kapunk, op.>300°C. NMR-spektrum vonalai (60 MHz, DMSO-d*): 5 = 3,8 (2H, s), 5,75 (2H, m), 6,55 (3H, m) ppm. Elemzés a CuHjjNOj • 0,25 HjO képlet alapján: számított: C = 68,7%, H = 7,4%, N = 6,7%, talált: C = 68,7%, H = 6,6%, N = 6,6%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
