178589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin- származékok előállítására
15 178589 16 A szabad bázis előállítása során az éterrel mosott savas vizes elegyet meglúgosítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. Az extráktumot szárítjuk, bepároljuk, és a kapott maradékot metanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk. 5 12. példa 10 5,44 g lítium-alumínium-hidrid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, lassú ütemben 13,6 g l-(3-ldór-4-hidroxi-benzoil>l,2,3,6-tetrahidro-piridin 300 ml fonó, vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adagol- 15 juk. A kapott elegyet 17 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. Az elegyhez egymás után 5,5 ml vizet, 5,5 ml 15 vegyes%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot, végül 15 ml vizet adunk, a kapott elegyet 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A 20 szűrletet bepároljuk, és a maradékhoz 100 ml vizet adunk. Az elegyet szűrjük, a szürletet tömény vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk, m^d 5 úC-ra hűtjük. A kivált kristályos csapadékot elkülö nítjük, 20 ml vízzel, majd 20 ml acetonnal mossuk, 25 végül metanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk. 6,6g l-(3-klór-4-hidroxi-benzil>l,2,3,6-tetrahidro-piridin-hidrokloridot kapunk, op.: 225-231 °C. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: )0 14,5 g 3-klór-4-hidroxi-benzoesav-hemihidrát és 80 ml tionilklorid elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot éterben oldjuk, és a kapott oldatot bepároljuk. A maradékként kapott 3-klór-4-hidroxi- 35 -benzoilkloridot 80 ml éterben oldjuk, és az oldatba keverés és jéghűtés közben 16,6 g 1,2,3,6-tetrahidro-piridin 50 ml éterrel készített oldatát csepegtetjük. A kapott elegyet 17 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 150 ml vizet adunk, majd az 40 elegyet 50 ml éterrel keverjük össze. A kivált oldhatatlan anyagot leszűrjük, majd a vizes fázist meglúgosítjuk. A kapott oldhatatlan anyagot leszűrjük, és egyesítjük az előzőekben kapott szüárd anyaggal. A szilárd anyaghoz 150 ml acetont adunk, 45 az elegyet keverjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük, 50 ml acetonnal mossuk, végül levegőn szárítjuk 13,6 g l-(3-klór-4-hidroxi-benzoil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridint kapunk, op.: 186—189 °C. 13. és 14. példa Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azon- 55 ban a megfelelő benzilbromidokból indulunk ki. A következő vegyületeket kapjuk 65-80%*os hozammal: 1 -(3,4-diklór-benzil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-hid- 60 roklorid, op.: 247—250 °C (izopropanol és éter elegyéből végzett átkristályosítás után), és 1 - ( 3,5 - diklór-benzil)-1,2,3,6-tetrahidro- piridin-hidroklorid, op.: 231—234 °C (metanol és etüacetát elegyéből végzett átkristályosítás után). 65 15. példa 1,5 g 1 -(4-karboxi-benzil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin 30 ml 20 súly%*os metanolos hidrogén-ldorid oldattal készített szuszpenzióját 17 órán át 25 °C-on keverjük, majd az elegyet bepároljuk. A maradékhoz 20 ml 3 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 3 x 20 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist elöntjük, az éteres extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd éteres hidrogén-klorid-oldattá megsavanyítjuk. 1,0 g l-(4-metoxikarbonil-benzil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-hidrokloridot kapunk, op.: 224—226 °C (metanol és éter elegyéből végzett átkristályosítás után). 16. példa Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban 19,5 g 4-ciano-benzilbromidból és 8,3 g 1,2,3,6-tetrahidro-piridinből indulunk ki. 12,0 g l-(4-ciano-benzü)-1,2,3,6-te trahi dro-piridin-hi drokloridot kapunk, op.: 259—261 °C (etanol, metanol és aceton elegyéből végzett átkristályosítás után). 17. példa 5,0 g l-(4-riano-benzil>l,2,3,6-tetrahidro-inridin-hidroklorid 100 ml tömény vizes sósavoldattá készített oldatát 17 órán át visszafolyatás közben forrájuk, majd az elegyet bepároljuk. A maradékot acetonban oldjuk, és az oldatot bepároljuk. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük. Maradékként nyers 1-(4-karboxi-benzil > 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-hidrokloridot kapunk. Az analitikai tisztaságú terméket a következőképpen állítjuk elő: A nyers hidrokloridot 5 vegyes%-os vizes nátriumkarbonát-oldatban oldjuk, az oldatot etilacetáttal mossuk, a mosófolyadékot elöntjük, majd a vizes lúgos fázist óvatosan megsavanyítjuk. Analitiká tisztaságú termékként M- (4-karboxi-benzil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridint kapunk. 18-21. példa 4,0g l-(4-hidroxi-benzil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin 50 ml acetonná készített oldatába keverés közben 48 súly%-os vizes hidrogénbromid-oldatot csepegtetünk a csapadékkiváás megszűnéséig. A lávát csapadékot leszűrjük és etanolból átkristáyoátjuk. 2,9 g l-(4-hidroxi-benzil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-hidrobromidot kapunk, op.: 187-190 °C. A fent ismertetett eljárássá (i) 2,0 g l-(4-hidroxi-benzfl)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin és tömény kénsav reakciójává 1,2 g l-(4-hidroxi-benzil)-1,2,3,6-te trahi dro-pi rí din-szulfátot állítunk elő, op.: 197—201 °C (etanolos átkristáyosítás után), (ii) 3,0 g l-(4-hidroxi-benzil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin és p-toluolszulfonsav reakciójává 2,4 g l-(4- -hidroxi-benzil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-p-tduol-8
