178589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin- származékok előállítására
11 178589 12 A. táblázat Az A-val jelölt Dózis %-os gátlás benzolgyűrű R1 mg/kg 2 4 6 szubsztituense p.o. óra óra óra elteltével 2-karboxamido-H 25 _ 25 76 4-acetamido-H 25 68 23 _ 2-hidroxi-H 25 29 27 _ 3-metoxi-4-hidroxi-H 10 — _ 44 3-metil-4-hidroxi-H 10 48 47 29 4-fluor-H 25 35 18 — 4-metoxikarbonil-H 25 31 24 _ 2-klórch3 25 44 25 39 3-hidroxi-4-klór-H 5 — 42 41 3-metiM-klór-H 25 4 43 11 2,4-difluor-H 10 60 29 42 2-metil-H 25 40 — _ 2,5-dimetil-H 100 4 _ 26 2,6-diklór-4-metüszulfonil-H 50 83 85 92 amino-H 10 29 40 _ 2,6-dihidroxi-H 25 29 — 19 3-klór-4-bróm-H 25 53 0 0 3-klór-4-metil-H 25 48 17 __ 2,3-diklór-H 25' 73 0 _ 2-klór-4-fluor-H 25 12 22 __ 2-bróm-H 25 50 9 0 2-fluor-4-klór-H 25 46 67 __ 4-klór-H 25 100 95 95 4-nitro-H 100 25 _ 8 4-bróm-H 25 90 50 38 3,4-dibróm-H 25 56 27 35 3-bróm-4-klór-H 25 88 100 __ 3,5-diklór-H 25 — 53 21 3,4-diklór-H 10 62 33 54 4-hidroxi-H 25 30 _ 56 3-metil-H 50 16 31 18 4-metoxi-H 100 36 25 63 2-nitro-H 100 39 59 73 2-fl uor-H 100 10 4 72 4-metil-H 100 62 80 68 2-ciano-H 100 30 84 47 Ticlopidine* Megjegyzések: 100 62 71 71 A táblázatban szereplő vízszintes vonalak azt jelentik, hogy az adott időpontban nem végeztünk mérést. XA klinikai gyakorlatban alkalmazott, ismert vérlemezke-aggregádót gátló gyógyszer. ségű gyógyászatilag alkalmazható só formájában is beadhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható sóit önmagukban ismert módon, a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozóés/vagy segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható gyógyszerformák, így tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos szuszpenziók, szirupok, vagy elixírek, parenterálisan (infúzió vagy injekció formájában) adagolható gyógyszerformák, például injekciós célokra alkalmas steril oldatok vagy szuszpenziók, továbbá rektálisan adagolható gyógyszerformák, például kúpok lehetnek. Az orálisan adagolható gyógyszerkészítmények előnyösen dózisegységenként 5—500 mg hatóanyagot, a parenterálisan adagolható gyógyszerformák előnyösen milliliterenként 0,5-20 mg hatóanyagot, míg a rektálisan adagolható gyógyszerkészítmények előnyösen 50-500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények adott esetben az (I) általános képletű hatóanyagokon, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható sóin kívül egyéb hatóanyagokat is tartalmazhatnak, amelyek a trombózisos, érsérüléses vagy azzal összefüggő állapotokban kedvező hatást fejtenek ki. E további hatóanyagok közül példaként a Clofibrate-t, a Sulfinpyrazone-t, a Dipyridamde-t, valamint a 4-(amino-acetil)-fenoxi-ecetsav-metilésztert és e vegyidet sóit említjük meg. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban felsorolt hozam-adatok csak illusztratív jellegűek és nem tekinthetők a maximálisan elérhető értékeknek. A „bepároljuk” megjelölésen a példákban vákuumbepárlást értünk, az elegyeket lehetőség szerint szárazra pároljuk forgó bepárlókészülék felhasználásával. Az dvadáspont-értékeket zárt kapilláris üvegcsőben határoztuk meg. 1. példa 11,8 g 2-dano-benzilbromid, 9,16 g káliumkarbonát és 80 ml etanol elegyéhez 5,0 g 1,2,3,6,-tetrahidro-piridint adunk. A kapott elegyet 2,5 órán át viszszafdyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékhoz 120 ml vizet adunk, és a kapott olajos elegyet 3 x 50 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepárdjuk. A kapott olajos maradékot 20 ml toluolban oldjuk, és az oldathoz kis fölöslegben vett metandos hidrogén-kloridoldatot adunk. Az elegyet bepároljuk, és a kapott szilárd maradékot acetonnal eldörzsöljük. A kivált kristályos terméket leszűrjük, és etand és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. 7,1 g színtelen, tűkristályos l-(2-dano-benzil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-hidrokloridot kapunk, op.: 219—221 °C. 2-6. példa Az 1. példában közötek szerint járunk el, azonban a megfelelően szubsztituált (III) általános képletű benzilkloridokból vagy -bromidokból indulunk ki. Termékként 60—80%-os hozammal az 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket kapjuk. A vegyületeket hidrokloridjaik formájában különítjük el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
