178589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin- származékok előállítására
9 178589 10 atomos alkilszulfonamido-csoportot jelent, és a B-vel jelölt benzolgyűrűhöz adott esetben egy további szubsztituens, éspedig halogénatom, hidroxil-csoport, (1—4 szénatomos alkoxi>karboniloxi-csoport, 1-4 szénatomos alkanolloxi-csoport, benzoiloxi-csoport, nitro-csoport, 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport kapcsolódhat — hidrolízisével is előállíthatjuk. A hidrolízist például vizes ásványi savval vagy valamely alkálifém-hidroxid vizes oldatával hajthatjuk végre, lényegében az (e) eljárásváltozatnál közöltekhez hasonló körülmények között. Megegyezzük, hogy az aciloxi-csoportok hidrolízise általában az acilamino-csoportokénál enyhébb köriilmények között is végrehajtható. így például az 1 -(4-benzoiloxi-benzil)-l,2,3,6- tetrahidro-piridint [(IX) általános képletű vegyület, R1 = H, Y = 4—Ph—COO-] vizes etanolos nátriumhidroxid-oldattal 20-25 °C-on hidrdizálhatjuk, ezzel szemben az 1 -(4-acetamido-benzil)- 1,2,3,6-tetrahidro-piridin [(IX) általános képletű vegyület, R1 = H, Y = 4—AcNH) vizes etanolos káliumhidroxid-oldattal végzett hidrolíziséhez-több órán át tartó forralásra van szükség (lásd a 26. és 23. példát). Nyilvánvaló, hogy ha olyan (IX) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol a B-vel jelölt benzolgyűrűhöz egy további aciloxi-csoport (például 1—4 szénatomos alkanoiloxi-csoport) is kapcsolódik, e csoport a reakció körülményei között hidroxil-csoporttá alakul. (g) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2, R3, R4, R5, illetve R6 hidroximetilén-csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy a (X) általános képletű vegyületeket - ahol Z karboxilvagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot jelent, és a C-vel jelölt benzolgyűrűhöz adott esetben egy további szubsztituens, éspedig halogénatom, hidroxil-csoport, 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport kapcsolódik - egy komplex alumíniumhidriddel redukáljuk. Komplex alumíniumhidridként például lítium-alumínium-hidridet használhatunk fel, és a reakciót például a (c) eljárásváltozatnál ismertetett körülmények között hajthatjuk végre. Amennyiben R2, R3, R4, R5, illetve R6 helyén (1—4 szénatomos alkoxi)-karboniloxi-, 1—4 szénatomos alkanoiloxi- vagy benzoiloxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, a megfelelő, R2, R3, R4, R5, illetve R6 helyén hidroxil-csoportot (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel acilezzük. Acilezőszerekként például a megfelelő (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1—4 szénatomos alkanoil-, vagy benzoil-halogenideket, így a kloridokat használhatjuk fel. Ezt a reakciót a 22. és 61. példában részletesen ismertetjük. Acilezőszerekként a megfelelő savanhidrideket is felhasználhatjuk, ezt a reakciót a 9. példában mutatjuk be. Amennyiben R2, R3, R4, Rs, illetve Ré helyén (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, a megfelelő, R2, R3, R4, R5, illetve R6 helyén karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel észterezzük. Eljárhatunk például úgy, hogy a karbonsavakat sav, így sósav jelenlétében a megfelelő 1—4 szénatomos alkanolokkal reagáltatjuk. Ezt a módszert a 15. példában részletesen ismertetjük. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá ismert módon, a megfelelő savak felhasználásával gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzést a példákban részletesen ismertetjük. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen savaddíciós sóik formájában különítjük el és használjuk fel. Miként már korábban közöltük, az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóitc vérlemezke-aggregációt gátló hatással rendelkeznek. A vegyületek vérlemezke-aggregációt gátló hatását in vivo körülmények között nyulakon vizsgáltuk a következő módszerrel: Nyulak centrális fül-artériájából standard nyiltkifolyású technikával vérmintát vettünk. A vérmintákat 3,8 vegyes%-os vizes trinátrium-citrát-oldatban (koagulációt gátló anyag) fogtuk fel, majd a mintákat először 150 g gyorsuláson, azután 1000 g gyorsuláson centrifugáltuk. Az így elkülönített, vérlemezkékben dús és vérlemezkékben szegény vérplazma-frakciókat használtuk fel a minta fényátbocsátó képességét mérő műszer kalibrálásához. Ezután a vérlemezkékben dús vérplazma-frakcióhoz 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, illetve 8,0/imól adenozin-5’-difoszfátot (ADP) adtunk, meghatároztuk az aggregáció mértékét, és feljegyeztük az egyes ADP-koncentrációkhoz tartozó maximális vérlemezke-aggregáció értékét. Ezután a nyulaknak orális úton beadtuk a vizsgálandó hatónyagot, és a hatóanyag beadását követően az állatok fiil-artériájából rendszeres időközönként vérmintát vettünk. A vérmintából elkülönítettük a vériemezkékben dús vérplazma-frakciót, a vérplazma-frakcióhoz, a fent ismertetett módon ADP-t adtunk, és a minta fényátbocsátó képességének mérésével meghatároztuk a vérlemezkék aggregációjának mértékét. A kezelés előtt, illetve a kezelés után mért értékek összevetéséből kiszámítottuk az adott hatóanyag ADP által okozott vérlemezke-aggregációt gátló aktivitását. Az eredményeket az A. táblázatban foglaljuk össze. A fenti kísérletek során az állatokon semmiféle toxikus tünetet nem észleltünk. A trombózis illetve a rögképződéssel járó érrendszeri megbetegedések megelőzésére és kezelésére a jelenlegi klinikai gyakorlatban vérlemezke-aggregációt gátló hatóanyagokat, például acetilszalicilsavat és Ticlopidine-t alkalmaznak. Az (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik a klinikai gyakoriatban az ismert vérlemezke-aggregációt gátló hatóanyagokhoz hasonlóan használhatók fel ugyanezen rendellenességek megelőzésére, illetve kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületeket a vérlemezke-aggregáció meggátlása céljából melegvérűeknek általában 1-30 mg/kg-os, előnyösen 1—10 mg/kg-os napi orális dózisban adhatjuk be. Ez a dózis-tartomány a humán gyógyászatban körülbelül 0,07-2,1 g-os, előnyösen körülbelül 0,07- —0,7 g-os napi orális dózisnak felel meg. A hatóanyagokat a felsoroltakkal egyenértékű mennyi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
