178584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-metoxi-7béta-(4-htt-metilén-1,3-ditietán-2-il-karboxamido) cef-3-ém-karbonsav-származékok előállítására
19 178584 20 oiuálószerként kloroform és izopropanol 40: 1 térfogatarányú ehgyét alkalmazva. 0,37 g 7a-metoxi-7|3-[4 ídiciano-metilényi.S- ditietán^-ilj-karboxamido-S-O-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) S-értékek, ppm: 3,54 (5H, 2-es helyzetű metilén-csoport), 3,94 (3H, CH3-N=csoport), 4,30 (2H, 3-as helyzetű -CH2 S-csoport), 5,18 (1H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom), 5,62 (1H, 1,3-ditietán-gyürű). A kiindulási anyag előállítása - (IC) képletű vegyület 15 ml diklórmetánhoz hozzáadunk 0,28 g 4-[(karb amoil )-(ciano)-metilén]- 1,3-ditietán- 2-karbonsav-terc-butilésztert (amelyet a 12. példa kiindulási vegyületének előállítása során kaptunk,), 0,33 g piridint és 0,43 g foszforpentakloridot, majd a reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 30 ml kloroformot adunk az elegyhez, IN kénsav-oldattal, 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül pedig telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást kloroformmal végezve. 0,23 g (9) képletű 4-diciano-metilén-1,3-^jtietán-2-karbonsav-terc-butilésztert kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) 5-értékek, ppm: 1,54 [9H, (CH3)3COOC-csoport], 5,02 (1H, 1,3-ditie tán-gyű rű ). 0,23 g, a fentiek szerint előállított 4-diciano-metilén-1,3-ditietán-2-karbonsav- terc-butilészterhez 2 m1 anizolt és 6 ml trifluorecetsavat adunk, és a reakdóelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz 10 ml hexánt adunk, és 10 percig keverjük. Ezután az oldószert dekantálással eltávolítjuk. A maradékkal ezt az eljárást még kétszer megismételjük, majd vákuumban szárítjuk. 0,18 g 4-diciano-metilén-l ,3-ditietán-2-karbonsavat kapunk. 14. példa A (XXIV) képletű vegyület előállítása (a) 20 ml diklórmetánban 0,714 g 4-(terc-butoxi-karbonil-metilén)-l,3- ditietán-2-karbonsavat oldunk, hozzáadunk 0,454 g pindint, majd az oldatot 5 °C alatti hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 0,630 g foszforpentakloridot, és 1 órán át reagáltatjuk 10 UC alatti hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet -50°C-ra hűtjük, és hozzácsepegtetjük 1,5 g 7a-metoxi-7/3-amino-3-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometU-cef-3- em-4-karbonsav-benzhidrilészter 15 ml diklórmetánnal készített oldatát. Ezután 3 ml piridint adunk a reakcióelegyhez, és a reagáltatást 1 órán át végezzük —30 és -35 °C között. A reakció befejeződése után 20 ml 6N sósav-oldatot adunk az elegyhez 0 °C alatt. A diklórmetános fázist elválasztjuk, és a vizes fázist további 20 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános oldatokat 2 x 20 ml telített vizes nátriumklorid-ddattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert bepároljuk. 1,89 g bamás-karamell színű maradékot kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálunk. Az eluálást etilacetát és n-hexán 2 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,308 g 7a-metoxi-70-[-(karboxi-metilén)-1,3- -ditietán-2-ü ]-karboxamido-3-( 1 -metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, sárga porszerű anyag alakjában. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) 6-értékek, ppm: 3,43 (3H, metoxi-csoport), 3,94 (3H, CH3-N=csoport), 5,17 (1H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom), 5,33 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű), 5,84 (1H, az 1,3-ditietán-gyűrűhöz kapcsolódó metilén-csoport hidrogénatomja), 9,63 (1H, -CONH-csoport). A kiindulási vegyület előállítása Előzetesen desztilládóval oxigénmentesített 80 ml dimetoxi-etánt és 20 ml tetrahidrofuránt elegyítünk, az elegyet nitrogénáramban — 70 °C alatti hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 2 ml N-izopropil-ciklohexil-amint, 6,86 ml, 15% n-butil-lítiumot tartalmazó n-hexán-oldatot, majd 1,16 g terc-butil-acetátot csepegtetünk hozzá. A reagáltatást 30 percig végezzük — 70 °C alatti hőmérsékleten, majd 0,664 ml széndiszulfidot adunk az elegyhez körülbelül 30 perc alatt, —72 °C alatti hőmérsékleten. A reakcióelegy színe világossárga lesz. A reagáltatást további 20 percig folytatjuk -70 °C alatti hőmérsékleten, majd további 6,8 ml, 15% n-butil-lítiumot tartalmazó n-hexán-oldatot csepegtetünk a reakcióelegyhez 15 perc alatt -72 °C alatti hőmérsékleten. A reagáltatást további 20 percig folytatjuk —70 °C alatti hőmérsékleten, azután a reakcióelegyhez hozzáadjuk 0,48 g 50%-os nátriumhidridből és 3,12 g dijódecetsavból készített dijódecetsav-nátriumsó 15 ml dimetoxi-etánnal készült oldatát. Hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen, és a reagáltatást egy éjszakán át folytatjuk. Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó bamásfekete olajos anyagot 50 ml hideg éter és 20 ml In sósav-oldat hozzáadásával extraháljuk. A vizes fázist további 30 ml hideg éterrel rázzuk ki, és a szerves oldatokat egyesítjük, 2 x 30 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az étert lepároljuk. 3 g barna olajos anyagot kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálunk. Az eluálást kloroform, metanol és hangyasav 95 : 5 : 2 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,564 g 4-(terc-butoxi-karbonil-metilén)-1,3-ditietán-2-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) ő-értékek, ppm: 1,45 (9H, terc-butil-csoport), 5,03 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű), 5,69 (1H, az. 1,3-ditietán-gyűrűhöz kapcsolódó metilén-csoport hidrogénatomja). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
