178584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-metoxi-7béta-(4-htt-metilén-1,3-ditietán-2-il-karboxamido) cef-3-ém-karbonsav-származékok előállítására
21 178584 22 15. példa A (XXV) képletű vegyidet előállítása (a) 0,32 g 7a-metoxi-7/3-amino-3-(l-metil-tetrazd- 5 -5-il)- tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert 8 ml diklórmetánban oldunk, az oldatot -30 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 0,48 g piridint. 0,37 g 4-[(terc-butoxi-karbonil)-(metil-szulfonil)metilén]-l,3-ditietán-2-karbonsavat 8 ml diklórme- 10 tánban oldunk, hozzáadunk 0,25 g foszforpentakloridotés0,18 g piridint, s a kapott oldatot hozzácsepegtetjük a fenti oldathoz -40 és -30 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük -30 és —20 °C között, hozzáadunk 50 ml kloro- 15 formot, és a kapott elegyet 1%-os sósav-oldattal, vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kroma- 20 tografáljuk. Az eluálást kloroform és izopropanol 40 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,25 g 7a-metoxi-7/3-/4-[(terc-butoxi-karbonil> -(metil-szulfonil)-metilén]-1,3-ditietán- 2-íl/-karboxamido-3-(l-metil-tetrazd-5-fl)-tiometil- 25-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) ő-értékek, ppm: 1,54 (9H, terc-butil-csoport), 3,18 3H, metil-szulfonil-metilén-csoport), 3,58 (3H, metoxi-csoport), 3,84 (3H, CH3 —N=csoport), 4,16 (2H, 3-as 30 helyzetű metílén-csoport), 5,07 (1H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom), 5,31 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű), 6,91 (1H, -CH(C6HS)2-csoport), 7,30 (10H, a fenil-csoportok hidrogénatomjai)- 35 (b) 2,5 ml anizolhoz hozzáadunk 0,2 g, a fenti (a) gont szerint előállított terméket. Az oldatot -20 C-ra hűtjük, hozzácsepegtetünk 10 ml trifluorecetsavat —20 és -10 °C közötti hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 20perdg keverjük ezen a 40 hőmérsékleten, és további 40 percig 10 °C-on. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárdjuk, a maradékhoz 30 ml étert adunk, és az elegyet 20 percig keverjük. A reakcióelegyet leszívatjuk, a csapadékot éterrel jól átmossuk, és vákuumban szárítjuk. 45 0,08 g 7a-metoxi-7(3/-4-[(karboxi)-(metil-szulfonil)-metilén]-1,3-ditietán-2-il/-karboxamido-3-( 1 -metil-tetrazd- 5-il)-tiometil-cef-3-em4-karbonsavat kapunk. 3,20 (3H, metil-szulfonil-metilén-csoport), 3,45 so (3H, metoxi-csoport), 3,62 (2H, 2-es helyzeti! metilén-csoport), 3,94 (3H, CH3H=csoport), 4,30 (2H, 3-as helyzetű metílén-csoport), 5,13 és 5,17 (2x 1H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsdódó hidrogénatom és 1,3-ditietán-gyűrű. 55 A kiindulási anyag előállítása - (11) képletű vegyület 65 ml terc-butanolban felddunk 2,05 g 2-metil- 60 -szulfonil-ecetsav-terc-butilésztert, hozzáadunk 1,32 g káhum-terc-butüátot, és az elegyet 5 percig keverjük, majd hozzácsepegtetünk 0,91 g széndiszulfidot, ismét 5 percig keverjük, hozzáadunk 1,32 g káKum-terc-butilátot, és 1 órán át keverjük. A reakcióelegy- 65 hez ezután 3,8 g dijódecetsavat és 1,32 g kálium-terc-butilátot adunk, egy éjszakán át keverjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot éterrel elegyítjük, lO^os sósav-oldattal a pH értékét 2-re állítjuk be, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, és eluálószerként kloroform és metanol 50: 1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 1,7 g 4-[(terc-butoxi-karbonil)-(metil•szulfonil)-metilén]- l,3-ditietán-2- -karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) 6-értékek, ppm: 1,52 (9H, (CH3)3COOC-csoport), 3,20 (3H, metil-szulfonil-csoport), 16. példa A (XXVI) képletű vegyület előállítása (a) 1,5 ml diklórmetánban feloldunk 0,6 g 4-(4- -terc-butoxi-alfa-terc-butoxi- karbonil-benzilidén)-1,3- -ditietán-2-karbonsavat, hozzáadunk 0,2 ml piridint és 0,285 g foszforpentakloridot jeges hűtés közben, majd az elegyet 7 percig keverjük. Az oldatot hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amelyet úgy kapunk, hogy 0,5 g 7a-metoxi-7ß-amino-3-(l-metil-tetrazol- 5 - il )- tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert 15ml diklór-metánban oldunk, -30 és -40 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 0,45 ml piridint. A reakcióelegyet 20 percig keverjük -30 és -40 °C között. Ezután 60 ml kloroformot adunk az elegyhez, körülbelül 30 ml vízzel, mintegy 30 ml 1-2%-os sósav-oldattal és ismét 30 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kro matografálj uk, eluálószerként benzol és etilacetát 11:2 térfogatarányú elegyét használva. 0,4 g 7a-metoxi-7/3-[4-(4-terc-butoxi-alfa-terc-butoxi-karbonil-benzilidén)-1,3-ditietán-2-il]-karboxamido-3-(l-metil-tetrazd-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) 5-értékek, ppm: 1,35 (9H, terc-butil-csoport), 1,47 (9H, terc-butil-csoport), 3,60 (5H, metoxi-csoport és 2-es helyzetű metílén-csoport), 3,83 (3H, CH3-N=csoport), 4,83 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű), 5,08 (1H, 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsdódó hidrogénatom), 6,92 (1H, —CJJ(CS Hj )2-csoport), 6,94 és 7,15 (2 x 2H, a benzilidén-csoport gyűrűjéhez kapcsdódó hidrogénatomok). (b) 10 ml trifluorecetsav és 2 ml anizd elegyében jeges hűtés közben feloldunk 0,4 g, az (a) pontban leírtak szerint előállított terméket. Az elegyet 30 percig keverjük 10 °C-on. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz 40 ml étert adunk, a kivált csapadékot szűrjük és éterrel mossuk. 11
