178584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-metoxi-7béta-(4-htt-metilén-1,3-ditietán-2-il-karboxamido) cef-3-ém-karbonsav-származékok előállítására
17 178584 18 200 mg 7a-metoxi-7/3-/4-[bisz(terc-butoxi-karbonil)-metilén]l,3-ditietán-2-il/-karboxamido-3-( 1 -metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril észtert Az oldatot 1 órán át keveijük jeges hűtés közben, 5 majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékhoz étert adunk. A kivált csapadékot szűrjük, és éterrel mossuk. 100 mg 7a-metoxi-7|3-[4-(dikarboximetilén)-l,3- -ditietán-2-iI]-karboxamído-3-(l-metil-tetrazal- 10 -5-il-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) 5-értékek, ppm: 3,44 (3H, 7-metoxi-csoport), 3,64 (2H, 2-es helyzetű metilén-csoport), 3,93 (3H, 1-metil-5-tetrazolil-csoport), 4,30 (2H, 3-as helyzetű 15 —CHjS-csoport), 5,16 és 5,24 (2 x 1H, a 6-os helyzetű szénatom hidrogénatomja és az 1,3-ditietán-gyűrű). A kiindulási anyag előállítása 20- (6) képletű vegyület D i n á t r i u m - 2,2 - b i s z( terc-b ut oxi-karb onil )-e tilé n-1,1-ditiolátból kiindulva hasonló módon járunk el, mint a 10. példa kiindulási vegyületének dőállításá- 25 nál. 4-[bisz(terc-butoxi- karbonil)-metilén]-l,3-ditietán-2-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) 5-értékek, ppm: 1,46 (9H, (CH3)3COOC-csoport), 5,18 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű). 30 12. példa A (XXII) képletű vegyület dőállításá 35 (a) 12 ml tetrahidrofuránban feloldunk 370 mg 7a-metoxi-7/3-amino-3-(l-metU- tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert, 150 mg N, N’-didklohexil-karbodiimidet és 150 mg 4-[(karbamoil)-(ciano>metilén]-l,3-ditietán-2-karbonsavat. A 40 reakcióelegyet 2 órán át keveijük szobahőmérsékleten, a képződő csapadékot szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást kloroform és izopropanol 9 : 1 térfogatarányú elegyével 45 végezzük. 190 mg 7a-metoxi-7/3-/4-[(karbamoil)-(ciano)-metilén] 1,3-ditietán-2-il/-karboxamido-3- -( l-metil-tetrazal-5-il)-tiometil-cef-3-em-4- -karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. 50 MMR spektrum (deuterokloroform) 5-értékek, ppm: 3,55 (3H, 2H, metoxi-csoport és 2-es helyzetű metilén-csoport), 3,83 (3H, l-metil-5-tetrazolÜ-csoport), 4,32 (2H, 3-as helyzetű metilén-csoport), 5,08 és 5,20 (2 x 1H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kap- 55 csoiódó hidrogénatom és az 1,3-ditietán-gyűrű), 6,92 (1H, -CÜ(C#Hj)j-csoport), 7,30 (10H, fenil-csoportok hidrogénatomjai(b) 160 mg, a fenti (a) pont szerint dőállitott terméket 10 ml diklórmetánban oldunk, az oldathoz 60 O, 5 ml anizolt adunk, -20°C-ra hűtjük, és -20 és -10°C közötti hőméraékleten hozzácsepegtetünk 25 ml trifluorecetsavat. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át keveijük -10 és 0°C közötti hőmérsékleten, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepá- 65 roljuk, a maradékhoz 15 ni étert adunk és 20 percig keveijük. A csapadékot leszívatjuk, éterrel jól átmossuk, és vákuumban szárítjuk. 80 mg 7a-metoxi-7/J-/4-([(karbamoil)-(ciano)-metüén]-l,3-ditietán-2-il/-karboxamido-3- -(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em■4-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) 5-értékek, ppm: 3,44 (3H, metoxi-csoport), 3,84 (2H, 2-es helyzetű metilén-csoport), 3,95 (3H, 1-metil-5-tetrazolil-csoport), 4,32 (2H, 3-as helyzetű metilén-csoport), 5,17 (1H, a 60s helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom), 5,51 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű). A kiindulási anyag előállítása - (8) képletű vegyület 50 ml dimetilszulfoxidban 4,8 g dinátrium-2-karbamofl-2-dano-etilén-l,l-ditiolátot cd dunk, hozzáadunk 6,28 g dibrómecetsav-terc-butilésztert, és a reakcióelegyet 48 órán át keveijük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és etilacetát 7 : 1 térfogatarányú elegyét használva. 0.8 g 4-[(karbamoil)-(ciano)-metilén]-l,3-ditietán-2-karba*sav-terc-butilésztert kapunk. A (7) képletű vegyület. 0,4 g a fentiek szerint előállított 4-[(karbamoil> -(ciano)-metilén}-l ,3-ditietán- 2-karbonsav-terc-butilészterhez 2 ml anizolt és 8 ml trifluorecetsavat adunk, és a reakcióelegyet 1 órán át keveijük szobahőméisékleten. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 10 ml éterrel elegyítjük, és 1 órán át keverjük. A képződő csapadékot szűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,15 g 4-[(karbamoil)-(ciano)-metilén]-l,3-ditietán-2-karbonsavat kapunk. 13. példa A (XXIII) képletű vegyület előállítása (a) 12 ml diklórmetánban 0,43 g 7a-metoxi-7ß- a mino-3-( l-metil-tetrazol-5-il)- tiometil-cef-3-em-4- -karbonsav-benzhidrilésztert oldunk. Az oldatot —40 °C-ra hűtjük, és 0,65 g piridint adunk hozzá. 0,2 g 4-(diciano-metilén)-l,3-ditietán-2-karbonsavat 8 ml diklórmetánban oldunk, hozzáadunk 0,21 g foszforpentakloridot, az degyet 25 percig keverjük szobahőmérsékleten, és hozzácsepegtetjük a fenti reakcióelegyhez -40 és -25 °C közötti hőmérsékleten, majd az elegyet 1 órán át keveijük -30 és -20 °C között. A reakció befejeződése után 60 ml kloroformot adunk az elegyhez, 1%-os sósav-oldattal, vízzel, végül telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, 9
