178584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-metoxi-7béta-(4-htt-metilén-1,3-ditietán-2-il-karboxamido) cef-3-ém-karbonsav-származékok előállítására
IS 178584 16-CHjS-csoport), 5,08 (1H, 6-os helyzetű szénatom hoz kapcsolódó hidrogénatom), 5,14 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű), 9,64 (1H, -CONH-csoport). A kiindulási anyag előállítása 5- (4) képletű vegyület 3,4 g 2-etiltio-ecetsav-terc-butilészterből indulunk ki, és a 8. példa kiindulási anyagának előállításánál ismertetett módon járunk el. 4,05 g 4-[(terc-butoxi- 10 -karbonil> (etdtio>metdén]-2-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deuterakloroform) 5-értékek, ppm: 1,42 (3H, CH3CH2S-csoport), 1,52 (9H, (CH3)3COOC-csoport), 2,68 (2H, CH3CH,S-csoport), 4,76 (1H, 1,3-ditietén-gyűrű), 9,52 (1H, 15 karboxil-csoport). 10. példa A (XX) képletű vegyület előállítása 20 5 ml diklórmetánban 400 mg 4-[bisz(metoxi-karbond>metdén]-l,3-ditietán- 2-karbonsavat ddunk, hozzáadunk 180 mg pindint és jeges hűtés közben 25 290 mg foszforpentaldoridot, majd a reakcióelegyet 30 percig keverjük. Az így kapott oldatot hozzáadjuk 500 mg 7a-metoxi-70-amino-3-(l-metU-tetrazd-5-ü)-tiometü- cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilészter 10 ml diklórmetánnal készült és —20 és — 30 °C 30 közötti hőmérsékletre hűtött ddatához. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten, majd 10 ml vízzel, 5 ml híg sósav-ddattal és 5 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárdjuk. A 35 maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és etdacetát 6 : 1 térfogatarányű elegyét alkalmazzuk. 450 mg 7a-metoxi-7j3-/4-[bisz(metoxi-karbonil)-me tűén]-1,3-ditietán-2-ü/-karboxamido- 40-3-(l-metÜ-tetrazol-5-d)-tiometd-cef-3-em -4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) 6-értékek, ppm: 3,58 (5H, 7-metoxi-csoport és 2-es helyzetű metüén-csoport), 3,80 (6H, -COOCH3-csoport), 45 3,83 (3H, l-metü-tetrazd-5-il-csoport), 4,20 (2H, 3-as helyzetű -CH3S-csoport), 4,84 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű), 5,07 (1H, 6-os helyzetű szénatomhoz kaphidrogénatom), 6,93 [1H, -CÜ(C4Hs)3], 7,36 (10H, a fenü-csoportok hidrogénatomjai). 50 4 ml trifluorecetsav és 1 ml anizd elegyében felddunk 400 mg 7a-metoxi-70-/4- [bisz(metoxi-karbond>metüén] 1,3-ditietán-2-Ü/- karboxamido-3-(l-metd-tetrazol-5-d)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav- benzhidrilésztert. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük 55 jeges hűtés közben, majd szárazra párdjuk, és a maradékhoz étert adunk. A terméket szűrjük, éterrel mossuk és egy éjszakán át szárijuk foszforpentoxidon vákuumban. 200 mg 7a-metoxi-7j3-/4-[bisz(metoxi-karbonil)- 60-metilén ]-1,3-ditietán-2-U/-karboxamido-3-{ 1 -metd-tetrazol-5-ü)-tiometU-cef-em-4-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetdszulfoxid) 5-értékek, ppm: 3,44 (3H, 7-metoxi-csoport), 3,70 65 (6H, metoxi-karbond-csoport, 3,93 (3H, 1-metd-tetrazd-5-U-csoport), 4,29 (2H, 3-as helyzetű-CHjS-csoport), 5,08 és 5,16 (2 x 1H, 1,3-ditietán-csoport és a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsdódó hidrogénatom. A kiindulási anyag előállítása - (5) képletű vegyidet 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban 2,1 g dinátrium- 2,2-bisz(metoxi-karbonil> etdén-1,1 -ditidátot szuszpendálunk, hozzáadunk 2,2 g dibrómecetsav-nátriumsót, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az ddószert ezután csökkentett nyomáson lepárdjuk, és a maradékot 5 ml vízben ddjuk, az oldat pH-értékét 3,5-4,0-ra állítjuk be híg sósav-ddattal, és etdacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az ddószert csökkentett nyomáson lepárdjuk. A maradékot éténél elegyítjük, és a terméket szűrjük. 1,5 g 4-[bisz(metoxi-karbonü)-metilén]-l,3- -ditietán-2-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) 5-értékek, ppm: 3,70 (6H, (CH3OOC)3C=csoport), 5,20 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű) 11. példa A (XXI) képletű vegyidet előállítása (a) 5 ml diklórmetánban 500 mg [4-bisz(terc-butoxi-karbonü)-metüén- l,3-ditietán-2-fl]-karbonsavat ddunk. Az oldathoz 226 mg piridint és 360 mg foszforpentaldoridot adunk jeges hűtés közben, s a reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd hozzáadjuk 500 mg 7a-metoxi-70-amino-3-{l-metü-tetrazd-5-ü)tiometd-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilészter 10 ml diklórmetánnal készült és -20 és -30 °C közötti hőmérsékletre hűtött oldatához. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük ugyanezen a hőmérsékleten, majd egymás után 10 ml vízzel, 5 ml vízzel extraháljuk. Az ddatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, az ddószert csökkentett nyomáson lepárdjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást kloroform és etilacetát 6 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 300 mg 7a-metoxi-70-/4-[bisz(terc-butoxi-karbond>metUén]-l,3-ditietán-2-ü/-karboxamido- 3-( 1 - me td -tét rázd-5-ü }• -tiometd-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) 5-értékek, ppm: 1,50 (18H, terc-butil-csoport), 3,60 (5H, 7-metoxi-csoport és 2-es helyzetű metüén-csoport), 3,86 (3H, l-metil-5-tetrazdfl-csoport), 4,40 (2H, 3-as helyzetű -CHj S-csoport), 4,82 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű), 5,10 (1H, 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom), 6,94 (1H,-CH(C4H5)j), 7,38 (10H, a fenil-csoportok hidrogénatomjai). (b) 4 ml trifluorecetsav és 0,5 ml anizd elegyében feloldunk 8
