178584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-metoxi-7béta-(4-htt-metilén-1,3-ditietán-2-il-karboxamido) cef-3-ém-karbonsav-származékok előállítására
7 17B5W 8 1. táblázat A vegyületek minimális gátló hatást biztosító koncentrációja néhány baktériumtörzzsel szemben, in vitro, ylnù dimenzióban Kleb-Vegyület Esche- siella Proteus Proteus Serratia(példa richia pneumo- vulgaris morganii marcesszáma) coU niae OXK US Kono cens NIHJ ATCC 10031 1 0,2 0,2 1,56 1,56 3,13 2 0,78 1,56 3,13 12,5 6,25 4 0,78 0,78 3,13 6,25 6,25 5 0,09 0,09 0,78 1,56 0,78 6 0,09 0,09 0,39 0,78 0,39 7 0,78 0,39 0,78 6,25 6,25 8 0,09 0,09 0,39 0,39 0,39 9 0,19 0,39 0,78 0,78 11 0,19 0,19 1,56 0,39 0,39 12 0,78 0,39 0,78 14 0,19 0,19 1,56 1,56 0,78 15 0,19 0,19 1,56 3,13 0,78 16 0,39 0,39 0,78 6,25 6,25 17 0,39 0,39 0,78 0,39 12,5 18 0,78 0,78 3,13 19 0,19 0,09 0,78 0,39 1,56 22 0,78 0,39 0,78 3,13 3,13 23 1,56 1,56 1,56 6,25 6,25 24 0,39 0,39 0,78 3,13 0,78 25 0,19 0,09 0,78 0,39 0,39 26 0,78 0,39 1,56 1,56 0,78 29 0,78 0,78 1,56 6,25 1,56 30 0,09 0,20 0,78 32 <0,20 0,20 0,78 0,78 0,39 A kezelés során az (1) általános képletű vegyületeket előnyösen a steril oldatának vagy szuszpenziójának befecskendezésével adjuk be a betegnek. A napi dózis felnőtt személy számára általában 250—3000 mg. Az alkalmazott dózis a betegség súlyosságától, továbbá a beteg életkorától, súlyától és állapotától függően változható. A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. 1. példa 270 mg 4-karboxi-5-etiltio-3-hidroxi-izotiazolt 10 ml cseppfolyós ammóniában szuszpendálunk. A szuszpenziót -50°C-ra hűtjük, 100 mg fémnátriumot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük —50 és -33 °C közötti hőmérsékleten. A cseppfolyós ammóniát lepároljuk, a maradékot 20 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük 600 mg 7a-metoxi-7ß-bróm-acetamido-3-(l-metil- tetrazol-5-il)-tiometiI-cef-3-em-4-karbonsav 10 ml metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keverjük jeges hűtés közben, majd további 30 percig szobahőmérsékleten. A reakció befejeződése után az elegy pH-értékét 4-re állítjuk be 4N sósavval, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepár óljuk. A maradékhoz vizet adunk, a pH értékét 4N sósavoldattal 1-re állítjuk be, és a terméket 50 ml 1 :1 térfogatarányú butanol-etilacetát-eleggyel kirázzuk. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, majd telített vizes nátriumldorid-ddattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 30 ml étert adunk, a képződött csapadékot szűrjük, 3 x 20 ml éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 560 mg 7a-metoxi-70-(4-karboxi-3-hidroxi-izotiazol-5-il)-tioacetarmdo- 3-( 1-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deute i o dime íilszulf o xi áj, ő-értékek, ppm: 3,41 (3H), 3,58 (2H), 3,93 Í3H\ 3,99 (2H), 4,28 (2H), 5,10 (1H). 2. példa A (XII) képletű vegyület előállítása-70 °C-ra hűtött 40 ml cseppfolyós ammóniához 183 mg 4-amino-5-etiltio-3-hidroxi-izotiazolt adunk. A reakcióelegyet 10 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, majd a cseppfolyós ammóruát ledesztilláljuk. A maradékhoz 15 ml metanolt adunk, 2 °C-ra hűtjük és 30 másodperc alatt hozzácsepegtetjük 300 mg 7a-metoxi-7/3-brómacetamido3-(l-metil - te trazol - 5 -il )- ti e rne m- cef-3-em-4-karbonsav 15 ml metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 10 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz 15 ml vizet adunk és 5%-os sósav-oldattal a pH értékét 2,5-re állítjuk be. A képződő csapadékot 100 ml 1 : 1 térfogatarányu n-butanol-etilacetát-eíegygyel extraháljuk, az extraktumot először vízzel, majd telített vizes nátriumkloríd-oidattal mossuk, és vízmentes magnéz;umszulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, is 3 maradékcn szrlikagel oszlopon kromatografáljuk tiuálószerként kloroform, metanol és hangyasav 3 : 2 : 0,2 térfcgaíarányú elegyét használjuk. 180 mg 7a-metoxi-7^-{4imino-3-hidroxi-izotiazol-5-il)-tioacetamido-3-(i-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) 5-értékek, ppm: 3,36 (3H), 3,54 (2H), 3,58 (2H), 3,94 (2H), 4,30 (2H), 5,09 (1H). 3. példa A (XIII) képletű vegyület előállítása A 2. példában ismertetett módon járunk el. 300 mg 4-etoxi-karbonil-amino-5-etiltio-3-hidroxi-izotiazolból és 300 mg 7a-metoxi-7j3-bróm-acetamido-3-(l-metil-tetrazo!-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavból 50 mg 7a-metoxi-70-(4-etoxi-karbonil-amino-3-hidroxi-izotiazol-5il)-tioacetamido-3- -(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4- -karbonsavat kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
