178584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-metoxi-7béta-(4-htt-metilén-1,3-ditietán-2-il-karboxamido) cef-3-ém-karbonsav-származékok előállítására
9 178584 10 MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) 5-értékek, ppm: 1,14 (3H), 3,38 (3H), 3,60 (2H), 3,81 (2H), 3,92 (3H), 4,06 (2H), 4,29 (2H), 5,11 (1H). 4. példa A (XIV) képletű vegyidet előállítása 220 mg 4-karbazoU-5-etfltio-3-hidroxi-izotiazdból és 400 mg 7a-metoxi-7ß-bröm- acetamido-3-(l-metil-tetrazol-5-ü)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavból indulunk ki, és a 2. példában ismertetett módon járunk el. 100 mg 7a-metoxi-7/3-(4-karbazoü-3-hidroxi-izotiazol-5-U)-tioacetamido-3-(l-metfl-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. ■ MMR spektrum (deutero-dimetüszulfoxid) 6-értékek, ppm: 3,39 (3H), 3,63 (2H), 3,90 (2H), 3,93 (3H), 4,30 (2H), 5,13 (1H). 5. példa A (XV) képletű vegyidet előállítása (a) 0,340 g 4-[l-(terc-butoxi-karbonil)-etilidén]-l,3-ditietán-2-karbonsavat és 0,206 g piridint 15 ml diklórmetánban oldunk. Az oldathoz keverés és jeges vizes hűtés közben 0,284 g foszforpentaldoridot adunk, és a reakcióelegyet 1 órán át tartjuk 10 °C alatt, majd —50°C-ra hű tjük és hozzácsepegtetjük 0,69 g 7a-metoxi-7/3-amino-3- (l-metil-tetrazd-5- - il )-1 i o m e t il - c e f - 3 - em-4-karbons av-benzhidrüészter 10 ml diklórmetánnal készített oldatát. A reakcióelegyhez ezután 1,6 ml piridint csepegtetünk, és 1 órán át reagál tatjuk —30 és -40 C közötti hőmérsékleten. A reakció befejeződése után 10 ml 5N sósav-oldatot csepegtetünk az elegyhez 0 °C alatt, és a terméket diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid-ddattal mossuk, vízmentes kalciumkloridon szárítjuk, és a diklórmetánt lepárdjuk. Az 1,1 g maradékot szüikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát és n-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,490 g 47% 7a-metoxi-7/?-/4-[ l-(terc-butoxi-karbond)-etilidén]- l,3-ditietán-2-U/-karboxamido-3-(l-nietü-tetrazd-5-ü> -tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrü észtert kapunk kara mellszínű anyag alakjában. NMR spektrum (deutero-dimetüszulfoxid) ő-értékek, ppm: 1,44 (9H, terc-butü-csoport), 1,56 (3H, karboxi-etflidén-csoport), 3,49 (3H, metoxi-csoport), 3,90 (3H, CH3 —N=csoport), 5,10 (1H) és 5,15 (1H) (a 6-os szénatom és az 1,3-ditietán-gyűrű hidrogénatomja), 6,92 (1H, -CH(C6H5),), 9,68 (1H, -CONH-). (b) 0,44 g az (a) pontban előállított anyagot 25 ml anizdban ddjuk, az ddatot jeges vízzel 5 °C alatti hőmérsékletre hűtjük, és hozzácsepegtetünk 7,5 nd trifluorecetsavat. A reagáltatást 1 órán át végezzük 5—10°C-on, majd az anizolt és a trifluorecetsav feleslegét csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz étert adunk, elporítjuk, szűrjük és éterrel mossuk. 0,271 g (86,7%) 7a-metoxi-7/J-[4-(l-karboxi-etüidén)-1,3-ditietán-2-il]-karboxamido-3-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3- -em-4-karbonsavat kapunk vdágossárga porszerű anyag alakjában. MMR spektrum (deutero-dimetüszulfoxid) ő-értékek, ppm: 1,56 (3H, karboxi-etilidén-csoport), 3,41 (3H, metoxi-csoport), 3,93 (3H, CH3-N=csoport), 5,13 (2H, a 6-os szénatom és az 1,3-ditietán-gyürű hidrogénatomja), 9,57 (1H, -CONH-csoport). Infravörös spektrum: (káliumbromid pasztilla) 1870 cm"1 (laktám) A kiindulási vegyidet előállítása 100 ml háromnyakú lombikba 40 ml dimetoxi-etánt és 10 ml tetrahidrofuránt mérünk be (mindkét anyagot desztidációval előzetesen oxigénmentesítjük). Az elegyet -70 °C-ra hűtjük acetonos száraz jeges fürdővel, majd 1 ml n-izopropil-ciklohexilamint és 3,43 ml, 15% n-butil-lítiumot tartalmazó n-hexán-oldatot adunk hozzá. 0,65 g propionsav-terc-butilésztert adunk a reakdióelegyhez, és körülbelül 30 percig keverjük -70 °C alatti hőmérsékleten. A reakcióelegyhez 0,332 ml széndiszulfidot csepegtetünk -75 és -73 °C közötti hőmérsékleten, mintegy 30 perc alatt, és a reagáltatást további 10 percig fdytatjuk -70 °C alatt. Ezután, ugyanezen a hőmérsékleten 3,4 ml, 15%n-butil-lítiumot tartalmazó n-hexán-ddatot csepegtetünk a reakcióelegyhez körülbelül 30 perc alatt. A reagáltatást további 15 percig fdytaljuk -70 °C alatti hőmérsékleten, majd 0,24 g 50%-os olajos nátriumhidrid diszperzió és 1,56 g dijódecetsav 10 ml dimetoxi-etán jelenlétében jeges hűtés közben végzett reakciójával előállított dijódecetsav-nátriumsót adunk hozzá, és az elegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz hideg étert adunk, IN sósav-ddattal megsavanyítjuk, és a terméket éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal jól kimossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az étert lepárdjuk. A visszamaradó 1,42 g barna, olajos terméket szüikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform, metanol és hangyasav 95 : 5 : 2 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,5 g dajos 4-[l-(terc-butoxi-karbonü)-etüidénj-1,3-ditietán-2-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetüszulfoxid) 5-értékek, ppm: 1,42 (9H, terc-butü-csoport), 1,53 (3H, karboxi-etflidén-csoport), 5,14 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű), Infravörös spektrum: 2970 m-1 (terc-butil-csoport, 2520-2650 cm'1 (karboxil-csoport), 1640-1740 cm" 1 (terc-butoxi-karbonü-csoport, karboxil-csoport), 1360, 1250 és 840 cm'1 (terc-butfl-csoport). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
