178584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-metoxi-7béta-(4-htt-metilén-1,3-ditietán-2-il-karboxamido) cef-3-ém-karbonsav-származékok előállítására
5 178584 6 Bázisként előnyösen gyenge bázisokat, így nátriumhidrogénkarbonátot, káliumhidrogénkarbonátot, nátriumkarbonátot, stb. alkalmazunk. A reakciót általában oldószer jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy hűtés közben hajtjuk végre. A reakcióhoz olyan oldószert használunk, amely nem vesz részt a reakcióban. Célszerűen vizet vagy vízzel elegyedő szerves oldószert, például metanolt, acetont, tetrahidrofuránt, dimetilformamidot, stb. használunk. Oldószerként oldószerelegyeket is alkalmazhatunk. A terméknek a reakcióelegytől történő elkülönítését és tisztítását önmagában ismert módszerekkel végezzük, például szerves oldószeres extrakcióval, kristályosítással, oszlop-kromatográfiával, stb. A találmány szerinti 3. eljárásváltozat knndulási anyagaként alkalmazott (IX) általános képletű vegyület maga is kiemelkedő antibakteriális hatással rendelkezik. Ezért e vegyületek előállítása is a találmány tárgyát képezi. A (IX) általános képletű vegyületeket például az alábbi módszerekkel állíthatjuk elő: A módszer Valamely (III) általános képletű 7a-metoxi-7(3 - -amino-cef-3-en>4-karbonsav-származékot, ahol R3 jelentése a fenti, a megfelelő izotiazolil-tioecetsawal vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, a találmány szerinti 1. eljárásváltozat reakciókörülményei között, azaz általában közömbös szerves oldószer, így előnyösen aceton, kloroform, diklórmetán, diklóretán, tetrahidrofurán, dimetilformamid, acetonitril, etüacetát, etilformiát, stb. jelenlétében. Oldószerként oldószerelegyeket is használhatunk, vagy ha a szerves oldószer vízzel elegyedik, vizes oidószerelegyet is alkalmazhatunk, feltéve, hogy a víz jelenléte nem befolyásolja hátrányosan a reakció lefolyását. Az izotiazolil-tioecetsav reakcióképes származékaként előnyösen savhalogenidet, vegyes anhidridet, aktív észtert, aktív amidot, savanhidridet, savazidot, stb. használhatunk. Ha a reakcióhoz a szabad savat alkalmazzuk, célszerűen kondenzálószert, például N^I’-didklohexil-karbodümidet, N.N’-dietü-karbodiimidet, stb. használunk. Abban az esetben, ha az izotiazolil-tioecetsav R2 szubsztituense is reakcióképes, csoport, amely akadályozhatja a reakciót, például karboxil-csoport, hidroxi-metü-csoport, stb., a reakcióképes R2 csoportot védőcsoporttal látjuk el. Az adlezési reakció befejeződése után a védőcsoportot célszerűen eltávolítjuk, azonban úgy is eljárhatunk, hogy a kapott, védőcsoporttal ellátott (III) általános képletű vegyületet bázissal reagáltatjuk, és a védőcsoportot ezután eltávdítva az (I) általános képletű terméket kapjuk. B. módszer _A (IX) általános képletű kiindulási anyagot úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet a megfelelő izotiazolil-tioecetsawal vagy reakcióképes származékával acilezzük, majd pedig a terméket egy (VII) általános képletű tioUal visszük reakcióba a találmány szerinti 2. eljárásváltozat reakciókörülményei között. C. módszer A (IX) általános képletű kiindulási anyagot továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (X) általános képletű 7a-metoxi-7/3-halogén-acetamido-cef-3- -em-4-karbonsav-származékot, ahol R3 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, egy (XI) általános képletű vegyület tel, ahol R2 és R8 jelentése a fenti reagáltatunk bázikus körülmények között. Ha a (X!) általános képletben R8 hidrogénatomot jelent, a (XT) általános képletű tautomer vegyület is beletartozik a (XI) általános képletű vegyületek körébe. A reagáltatást általában oldószer jelenlétében végezzük, szobahőmérsékleten, vagy hűtés közben. Minden olyan oldószert használhatunk, amely nem zavarja a reakciót, célszerű oldószer azonban a víz, metanol, aceton, tetrahidrofurán, dimetilformamid vagy ezek elegye. A (XI) általános képletű vegyületet rendszerint az alkálifémsója alakjában használjuk. A szabad tiol alkalmazása esetén azonban a reakciót szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében hajtjuk végre. Szerves bázisként valamely alifás, aromás vagy heterociklusos bázist, így trietil-amint, N,N-dimetil-anilint, N-etil-morfolint, piridint, kollidint, i 2,64utidint, stb. használunk. A szervetlen bázis előnyösen alkálifémkarbonát vagy alkálifémhidrogénkarbonát, például nátriumkarbonát, káliumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidrogénkarbonát, stb. lehet. A (IX) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek. A 7-es helyzetben izotiazolil-acetamid-csoportot tartalmazó cefalosporin-származékok ismertek [például 3 464 999 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás], korábban azonban még nem írtak le olyan 7-izotiazolil-acetamido-csoportot hordozó cefalosporin-származékokat, amelyeknél 1,3-ditietán-karboxamidcsoport alakítható ki. A találmány szerinti vegyületek kiemelkedő antibakterális hatással rendelkeznek, különösen Gram-negatív baktériumokkal szemben. Az I. táblázatban feltüntettük néhány vegyület in vitro minimális gátló hatást biztosító koncentrációját öt különböző baktériumtörzzsel szemben. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag ; elfogadható sókká alakíthatjuk. Előállíthatjuk például az alkálifémsókat, így a nátrium- vagy káliumsót/sókat (például 2-etil-hexánsav-nátriumsó vagy -káliumsó segítségével), az ammóniumsót/sókat vagy a szerves aminokkal képzett sót/sókat, így a prokainnal vagy etanolaminnal képzett sót/sókat. A sókat önmagában ismert módon állítjuk elő. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagok alkalmazásával, önmagában ismert módon, antibakteriális hatású gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény emberek és állatok fertőzéseinek leküzdésére alkalmazható, és beadása történhet orálisan, rektálisan vagy befecskendezéssel, például szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
