178584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-metoxi-7béta-(4-htt-metilén-1,3-ditietán-2-il-karboxamido) cef-3-ém-karbonsav-származékok előállítására
39 178384 40 mossuk, és szárítjuk, A nyess terméket szihkagél oszlopon kromatografáljuk, eluáló szerként kloroform, metanol és hangyasav 100 : 20 :1,5 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 3,5 g 7a-metoxi-70/4-[(karbamoil)-(karboxi)-metilén]-l ,3-ditietán-2-il/-karboxamido-3-(l -metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) ő-értékek, ppm: 3,40 (3H, metoxi-csoport), 3,61 (2H, 2-es helyzetű metilén-csoport), 3,92 (3H, 1-metil-5-tetrazolil-csoport), 4,30 (2H, tiometil-csoport), 5,11 és 5,14 (2x 1H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és 1,3-ditietán-gyűrű), 6,00 (1H, karboxil-csoport), 7,50 (2H, aminokarbónil-csoport), 9,60 (1H, 7-es helyzetű amino-csoport). 31. példa 300 mg 7a-metoxi-7/3-(4-karboxi-3-hidroxiizotiazol-5-il)- tioacetamido-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-ki • bonsav, 67,2 mg 5-merkapto-l-metil-tetrazol, 146 mg nátriumhidrogénkarbonát és 6 ml víz elegyét 12 ó. ér. át keverjük 58-60 °C-on. A reakcióelegyet lehűtjük, a pH értékét 2N sósav-oldattal jeges hűtés közben 1-re állítjuk be, a képződő csapadékot szűrjük, és vákuumban foszforpentoxidon szárítjuk. 7a-metoxi-70-/4-[(karbamoil)-(karboxÍ)-mctüéfi.j -1,3-ditietán-2-il/-karboxamido-3-(l -metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4- -karbonsavat kapunk. 32. példa A (XLI) képletű vegyület előállítása (a) 50 ml kloroform és 10 ml aceton elegyében 1,0 g 7o-metoxi-7(3-/4-{(karbamoil)-(karboxi)-metilén]-1,3-ditietán-2-il-karboxamido-3-(l-metil-tetrazol-5-il>tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat szuszpendálunk. Körülbelül 700 mg difenil-diazometánt S ml kloroformban oldunk, és a kapott oldatot hozzácsepegtetjük a fenti szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és etilacetát 2 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 0,8 g 7ot-metoxi-76-/4-{(benzhidriloxi-karbonil)-(karbamoil)-metilén]-l ,3-ditietán-2-fl/-karboxamido-3-( 1 -metil-tetrazol-5 -il>-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) 5-értékek, ppm: 3,52 (5H, 2-es helyzetű metilén-csoport és metoxi-csoport), 3,76 (3H, l-metil-5-tetrazolil-csoport), 4,35 (2H, tiometil-csoport), 4,86 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű), 5,00 és 5,03 (1H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom), 6,90 és 7,00 (2 x 1H, —CH(C6Hj)j-csoport), 7,30 (10H, -CH(C«Hs)j -csoport). (b) 10 ml kloroformban feloldunk 1,0 g 7a-metoxi-70-|4-[(benzhidriloxi-karbonil)-(karbamoil)-metilén]-l ,3-ditietán-2-ü/-karboxamido-3-(l -metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert. Az oldathoz keverés és jeges hűtés közben hozzáadunk .0,3 ml piridint és 0,45 g foszforpentakloridot, majd további 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet jéggel hűtjük, és 3 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól, 2 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 0,5 g 7a-metoxi-70-[benzhidriloxi-karbonil)-(ciano)-metilén]-l ,3-ditietán-2-il/-karboxamido-3H(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) 6-értékek, ppm: 3,45 (5H, 2-es helyzetű metilén-csoport és metoxi-csoport), 3,80 (3H, l-metil-5-tetrazolil-csoport), 4,32 (2H, tiometü-caoport), 5,02 (2H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és 1,3-ditietán-gyűrű), 6,85 (2H, -Cjj(C6H5>2-csoport), 7,30 (10H, —CH(C6H5)j -csoport). (c) 2 ml diklórmetánban feloldunk 0 5 g 7a metoxi-7ß-/4-[(benzhidriloxi-karbonil)-(ciano)-metilén]-l ,3-ditietán-2-il/-karboxarrid'> 3-(l - -metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef- 3 -te-4-karbonsav-benzhidrilésztert Az oldathoz -10°C-on hozzáadjuk 4 ml trifluorecetsav és 1 ml anizol elegyét, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük ezen a hőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson és alacsony hőmérsékleten lepároljuk. A maradékot éterrel trituráljuk, szűrjük, szárítjuk. 0,2 g 7a-metcxi-7(3-/4-[karbcxi)-(ciano)-metilén]-l ,3-ditietán-2-il/-karboxamido-3- -(1 -metil-tetrazol-5-il)-tk>metil-cef-3- -e m-4-karbo nsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) ő-értékek, ppm: 3,44 (3H, metoxi-csoport), 3,62 (2H, 2-es helyzetű metilén-csoport), 4,30 (2H, tiometil-csoport), 5,16 (1H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom), 5,52 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű). Az 1. példában ismertetett módon eljárva állítjuk elő a 33—41. példákban leírt vegyületeket: 33. példa 7a-Metoxi-70-(e-ciano-3-hidroxi-izotiazol-5-fl>tioacetamido-3-(l -metil-tetrazol-5-iI)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) ő-értékek, ppm: 3,39 (3H, 3,59 (2H), 3,92 (3H), 4,11 (2H), 4,28 (2H), 5,10 (1H). 5 10 I 15 20 r. 30 35 40 45 50 55 60 65 20
