178584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-metoxi-7béta-(4-htt-metilén-1,3-ditietán-2-il-karboxamido) cef-3-ém-karbonsav-származékok előállítására
33 178584 34 nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 10 ml éterrel trituráljuk. 54 mg 7a-metoxi-7/3-[4-( 1 -karboxi-propilidén)-1,3-ditietán-2-il]-karboxamido-3-(l -metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4- -karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) 5-értékek, ppm: 0,96 (3H, CH3-csoport, triplett), 2,00 (2H, metilén-csoport, kvartett), 3,41 (3H, metoxi-csoport, szingulett), 3,92 (3H, CH3-N= csoport, szingulett), 5,10 és 5,16 (2 x 1H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és 1,3-ditietán-gyűrű) 9,60 (1H, -NHCO-csoport). A kiindulási anyag előállítása — (20) képletű vegyület 120 ml dimetoxi-etán és 30 ml tetrahidxofurán elegyét száraz jég/aceton fürdővel és —74°C-ra hűtjük, 4,0 ml N-izopropil-ciklohexil-amint, majd pedig 13,72 ml, 15% n-butil-lítiumot tartalmazó n-hexán-oldatot adunk az elegyhez, miközben a hőmérséklet —73 °C-ról —62 °C-ra emelkedik. 3,17 g vajsav-terc-butilésztert adunk hozzá, 30 percig reagáltatjuk -74 és —75 °C között, majd 0,664 ml széndiszulfidot csepegtetünk az elegyhez 10 perc alatt, és 20 percig reagáltatjuk ugyanezen a hőmérsékleten. Ezután 6,86 ml, 15% n-butil-lítiumot tartalmazó n-hexán-oldatot csepegtetünk a reakcióelegyhez —72 °C alatti hőmérsékleten, 10 perc alatt, és a reagáltatást 30 percig folytatjuk, 0,332 ml széndiszulfídot adunk most a reakcióelegyhez 10 perc alatt, 20 percig reagáltatjuk, ismét 3,43 ml, 15% n-butil-lítiumot tartalmazó n-hexán-oldatot csepegtetünk hozzá -72 °C alatti hőmérsékleten, 13 perc alatt, és a reagáltatást további 20 percig folytatjuk —74 és —73 °C közötti hőmérsékleten. Ezután további 0,166 ml széndiszulfidot adunk 6 perc alatt az elegyhez körülbelül -74 °C-on, 25 percig reagáltatjuk, majd hozzáadjuk 0,84 g nátriumhidrid (50%-os olajos diszperzió) és 5,46 g dijódecetsav reakciójával előállított dijódecetsav-nátriumsó 25 ml dimetoxi-etánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig reagáltatjuk 0—5 °C-on, majd egy éjszakán át tartjuk szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz 50 ml hideg étert és 40 ml IN sósav-oldatot adunk, és extraháljuk. Az éteres fázist 2 x 20 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, a pH értékét IN sósav-oldattal 1-re állítjuk be, majd 30 ml éterrel, utána pedig 20 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az étert lepároljuk. A visszamaradó 1,08 g olajos anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 10 :1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókból 630 mg barna, olajos terméket különítünk el, amely 4-(l-karboxi-propilidén)-l ,3-ditietán-2-karbonsav. MMR spektrum (deuterokloroform) Ő-értékek, ppm: 1,24 (3H, CH3-csoport, triplett), 1,47 (9H, terc-butil-csoport, szingulett), 2,01 (2H, metilén-csoport, kvartett), 4,87 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű, szingulett). 25. példa A (XXXV) képletű vegyület előállítása (a) 10 ml tetrahidrofuránban feloldunk 350 mg 4- [ 1,2-bisz(terc-butoxi-karbonil)- etilidén]-l ,3-ditietán-2-karbonsavat. Az oldathoz hozzáadunk 0,5 g 7a-metoxi-7(3- amino-3-(l -metil-tetrazol-5-il)-tiometilcef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert és 219 mg N,N’-diciklohexil-karbodümidet, és a reagáltatást 2 órán át végezzük szobahőmérsékleten. A kiváló N,N-diciklohexil-karbamidot szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást először benzollal, majd benzol és etilacetát 9 :1 térfogatarányú elegyével végezzük. 120 mg 7a-metoxi-70-/4-[ 1,2-bisz(terc-butoxi-karbonil)-etilidén]-l,3-ditietán-2-il/-karboxamido-3-(l -metil-tet^azol-5-il)- -tiometil-cef-3-em-4-ka^bonsav-benzhidril- -észtert kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) Ô-értékek, ppm: 1,42—1,48 (18H, terc-butil-csoport), 2,58 (2H, metilén-csoport), 3,59 (3H, metoxi-csoport), 3,80 (3H, CH3-N=csoport), 4,36 (2H, 2-es helyzetű metilén-csoport, kvartett), 4,87 ,és 5,09 (2 x 1H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és 1,3-ditietán-gyűrű), 6,92 (1H, -CH(C6H5)j-csoport), 7,2-7,6 (10H, -CH(C6H5)í-csoport). (b) 1 ml anizolban feloldunk 115 mg, a fenti (a) pont szerint előállított terméket. Az oldatot 10 C alatti hőmérsékletre hűtjük jeges fürdővel és hozzácsepegtetünk 3 ml trifluorecetsavat 10 °C alatt. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük 5- 10 °C-on, majd a trifluorecetsav feleslegét és az anizolt szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 5 ml éterrel trituráljuk. 73,7 mg 7a-metoxi-7/3-[4-(l ,2-dikarboxi-etilidén)-l,3-ditietán-2-il]-karboxamido-3-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) 5- értéke, ppm: 3,94 (3H, CH3—N=csoport), 4,30 (2H, 2-es helyzetű metilén-csoport), 5,16 és 5,20 (2 x 1H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és 1,3-ditietán-gyűrű), a HOOCHj —C=csoportnak megfelelő maximum átfedte a dimetilszulfoxid maximumát, a metoxi-csoportnak megfelelő maximum átfedte a víz maximumát. A kiindulási anyag előállítása - (21) képletű vegyület 80 ml dietilénglikol-dimetiléter és 20 ml tetrahidrofurán elegyéhez hozzáadunk 1,54 ml dízzopropil -amint. Az elegyet aceton/szárazjég fürdővel -74°C-ra hűtjük, hozzáadunk 6,86 ml, 15% n-butil- 4ítiumot tartalmazó n-hexán-oldatot, és 10 percig reagáltatjuk -72 és -74 °C közötti hőmérsékleten. Ezután 2,3 g borostyánkősav-terc-butilésztert adunk a reakcióelegyhez, és 30 percig reagáltatjuk -74 °C-on, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
