178584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-metoxi-7béta-(4-htt-metilén-1,3-ditietán-2-il-karboxamido) cef-3-ém-karbonsav-származékok előállítására
35 178584 36 majd 0,332 ml széndiszulfidot csepegtetünk hozzá kömlbelül i5 perc alatt, és további 15 percig reagáltatjuk 74°C-on. 3,43 ml, 15% n-butil-litiumot tartalmazó n-hexán-oldatot csepegtetünk az elegyhez —71 °C alatti hőmérsékletem Ezután 0,166 ml széndiszulfi- 5 Jót csepegtetünk hozzá 13 perc alatt -72 °C alatti hőmérsékleten, és a reagáltatást 17 percig folytatjuk ezen a hőmérsékleten. További 1,715 ml, 15% n-butil-lítiumot tartalmazó n-hexán-oldatot csepegtetünk a reakcióelegyhez 10 perc alatt, -71 C alatti 10 hőmérsékleten, végül 0,083 ml széndiszulfidot csepegtetünk hozzá 10 perc alatt, és a reagáltatást további 20 percig folytatjuk —72 és —74 °C közötti hőmérsékleten. 432 mg nátriumhidridből (50%-os olajos szusz- 15 penzió) és 2,8 g dijódecetsavból készített dijódecetsav-nátriumsó 20 ml dietilénglikol-dimetiléterrel készült szuszpenzióját hozzáadjuk a fenti reakcióelegyhez, miközben a hőmérséklet -74 °C-ról -64 'C-ra emelkedik. Hagyjuk, hogy a reakcióelegy 20 felmelegedjen, és 1 órán át reagáltatjuk 0-5 °C-on, egy éjszakán át keverjük az elegyet szobahőmérsékleten, majd az oldószert szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó barna anyaghoz 50 ml étert és 20 ml hideg 10%-os 25 kénsavat adunk, s éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 2 x 50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk. A kapott vizes fázist 50 ml 10%-os kénsav-oldattal elegyítjük, és először 50 ml éterrel, majd 30 ml éterrel extraháljuk. Az éteres 30 extraktumokat egyesítjük, 2 x 30 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó 1,83 g olajos terméket 70 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást először 35 kloroformmal, majd kloroform és metanol 50 : 1 térfogatarányű elegyével végezzük. 700 mg 4-[l,2-bisz(terc-butoxi-karbonil-etilidén]-1,3-ditietán-2-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) 5-értékek, 40 ppm: 1,22 (18H, két terc-butil-csoport), 2,58 (2H, metilén-csoport), 4,91 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű). Tömegspektrum: mje: 362 M* 26. példa A (XXXVI) képletű vegyület előállítása (a) 500 mg 7a-metoxi-70-arnino-3-(l-metil-tetra- 50 zol-5-il)-tiometil- cef-3-em-4-karbonsav benzhidrilésztert 35 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 500 mg 4-[(terc-butoxi-karbonil)-(N-metil-karbamoil)-metilén]- l,3-ditietán-2-karbonsavat, körülbelül 400 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidét, 55 és a reakcióelegyet 3,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást kloroform és etílacetát 4 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 60 300 mg 7a.metoxi-7/?-/4-{(karboxj)-(N-metil-karbamoil)-metilén]-l ,3-ditietán-2-ili-karboxamido-3-{ 1 -metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. 65 MMR spektrum (deuterokloroform) 6-értékek, ppm: 1,52 (9H, terc-butil-csoport), 2,83 (311, metil-karbamoil-csoport), 3,60 (5H, metoxi-csoport és 2-es helyzetű metilén-csoport), 3,84 (3H, l-metil-5- -tetrazolil-csoport), 4,82 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű), 5,08 (1H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom), 6,93 (1H, -CH(C6Hj)2-csoport). (b) 10 ml trifluorecetsav és 2 ml anizol elegyében feloldunk 300 mg, a fenti (a) pont szerint előállított terméket jeges hűtés közben. Az oldatot 1 órán át keverjük 15 °C-on, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz étert adunk, és keverjük, a képződő csapadékot szűrjük, éterrel mossuk. 170 mg 7a-metoxi-70-/4-[(karboxi)-(N-rnetil-karbamoil)-metUén]-l,3-ditietán-2-il/-karboxamido-3-(l-metíl-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (dentero-dimetilszulfoxid) 5-értékek, ppm: 2,68 (3H, metii-karbamoil-csoport), 3,42 (3H, metoxi-csoport), 3,94 (3H, l-metil-5-tetrazolil-csoport), körülbelül 5,12 (2H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és 1,3-ditietán-gyűrű). A kiindulási anyag előállítása - (22) képiéin vegyület 3 ml, 15% kálium-terc-butilátot tartalmazó terc-butanol-oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 540 mg N-metil-malonsavamid-terc-butilésztert és 12 ml vízmentes tetrahidrofuránt, és a reakcióelegyet 5 percig keverjük. Ezután hozzácsepegtetünk 0,0935 ml’ széndiszulfidot, 10 percig keverjük, hozzáadunk 1,5 ml 15% kálium-terc-butilátot tartalmazó terc-butanol-oldat és 0,023 ml széndiszulfid alkalmazásával. 0,98 g dijódecetsavat 7 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 115 mg 50%-os nátriumhidridet, és az így előállított dijódecetsav-nátriumsó-szuszpenziót keverés és hűtés közben hozzáadjuk a fenti reakcióelegyhez, majd az elegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, 150 ml étert és 50 ml, 0°C-ra hűtött 0,2N sósav-oldatot adunk hozzá, a terméket éterrel extraháljuk, és 2 x 50 ml vízzel mossuk. Az éteres oldatot 50 ml 2%-os vizes nátriumhidrogénkarbonáttal extraháljuk, a vizes fázist IN sósav-oldattal 7,5 körüli pH-értékig semlegesítjük, 100 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázishoz további 0,5 ml IN sósav-oldatot adunk, és 100 ml éterrel extraháljuk. Ezt az eljárást megismételjük. Minden egyes éteres extraktumot vékony-rétegkromatográfiás vizsgálatnak vetünk alá szilikagél rétegen, eluálószerként acetonitril, etilacetát és víz 3:1:1 térfogatarányű elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 600 mg 4-[(teTC-butoxi-karbonil)-(metil-karbamoil)-metilén]-l ,3-dítietán-2- -karbonsavat kapunk olajos anyag alakjában. MMR spektrum (deuterokloroform) 5-értékek, ppm: 1,52 (9H, terc-butil-csoport), 2,84 (3H, metil-karbamoil-csoport), 4,83 (1H, 1,3-itietán-gyűrű). 18
