178584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-metoxi-7béta-(4-htt-metilén-1,3-ditietán-2-il-karboxamido) cef-3-ém-karbonsav-származékok előállítására
31 178584 32 til-tetiazol- 5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert és 0,194 g N .N’-diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 2 órán át keveijük szobahőmérsékleten. Az oldhatatlan anyagot szűrjük, a szörletet esteken tett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást először kloroform és etilacetát 1 :1 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,35 g 7/3-/[4-(karbamoil)-(acetil)-metilén]-1.3- ditietán-2-il/-karboxamido-7a-metoxi-3-(l -metilén-tetrazol-5-il)-tiometil-A 3-cefém-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. (b) 8 ml trifluorecetsav és 2 ml anizol elegyében feloldunk 0,35 g, a fenti (a) pont szerint előállított terméket —20 °C-on, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük 0 °C-on. Az elegyet bepároljuk, a maradékhoz étert adunk, és 30 percig keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük, éterrel mossuk. 0,09 g 70-/[4-(karbamoil)-(acetil)-metilén]-1.3- ditietán-2-il/-karboxamido-7a-metoxi-3-(l-metilén-tetrazol-5-il)-tiometil-A3- -cefém-4-karbonsavat kapunk. NMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) 6-értékek, ppm: 2,32 (3H, acetil-csoport), 3,42 (3H, metoxi-csoport), 3,93 (3H, l-metil-5-tetrazolil-csoport), 4,30 (2H, a 3-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó tiometil-csoport), 5,17 és 5,26 (2xlH, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és 1,3-ditietán-gyűrű). A kiindulási anyag előállítása - (19) képletű vegyület (a) 50 ml terc-butanolban feloldunk 5,76 g kálium-terc-butilátot, és 50 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk az oldathoz. Ezután 2,6 g acetecetsavamidot oldunk fel benne, majd jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük 1 ,96 g széndiszulfïd 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyhez 100 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk, és 1_,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. 8 g dijódecetsavat és 1,23 g nátriumhidridet (50%os olajos szuszpenzió,' 100 ml vízmentes tetrahdirofuránban szuszpendálunk, és a szuszpenziót hozzáadjuk jeges hűtés közben a fenti reakcióelegyhez, majd 2,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott elegyet bepároljuk, a maradékhoz 50 ml IN sósav-oldatot adunk, és 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot 50 ml vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, a szerves fázist 100 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. Az extraktum pH-ját tömény sósav-oldattal 2—3 közötti értékre állítjuk be, majd 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot 50 ml vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot 30 ml diklórmetánban oldjuk. Az oldathoz jeges hűtés közben 5 g difenil-diazometánt adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást először kloroformmal, majd pedig kloroform és metanol 10:2 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,6 g 4-[(acetil)-(karbamoil)-metilén]-l,3-ditietán-2-karbonsav- benzhidrilésztert kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) S-értékek, ppm: 2,32 (3H, CH3 OC-csoport), 4,99 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű), 6,97 (1H, -COOCH(CíHj)í-csoport, 7,2-7,4 (10H, —COOCH(C6Hj)2-csoport). (b) 8 ml trifluorecetsav és 2 ml anizol elegyében 0,6 g, a fenti (a) pont szerint előállított anyagot oldunk, —20°C-on. A reakcióelegyet 20 perc alatt 10 °C-ra melegítjük, ezután bepároljuk, és a maradékhoz éter és petroléter 1 : 1 térfogatarányű elegyét (10 ml) adjuk. A képződő csapadékot szűrjük. 0.2 g 4-[(acetil>(karbamail)-metilén]- 1,3-ditietán-2-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) 5-értékek, ppm: 2,31 (3H, CH3OC-csoport), 5,20 (1H 1,3-ditietán-gyűrű). 24. példa A (XXXIV) képletű vegyület előállítása (a) 15 ml tetrahidr of uránban feloldunk 610 mg 4- (l -terc-butoxi-karbonil-propilidén)- 1,3-ditietán-2- -karbonsavat, hozzáadunk 1,05 g 7a-metoxi-70-amino-3 -(l-metil-tetrazol-5- il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert és 0,5 g N,N’-dicik'ohexil-karbodiimidet, és a reakcióelegyet 2 órár, át keverjük szobahőmérsékleten. A reakció befejeződése után a kiváló N,N’-diciklohexil-karbamidot szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a karamellaszerű maradékot 50 ml etilacetátöan oldjuk. Az oldatot 30 ml IN sósav-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó 450 mg karamellaszerű maradékot 30 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként először benzolt, majd benzol és etilacetát 95 :5 térfogatarányú elegyét, végül benzol és etilacetát 90 :10 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókból összesen mintegy 10 mg 7a-metoxi-70-[4-( 1 -terc-butoxi-karbonil--propilidén)-l,3-ditietán-2-il]-karboxamido--3-( 1 -metil-tetrazol-5 -il)-tiometil-cef--3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) ő-értékek, ppm: 1,62 (3H, CH3-csoport, triplett), 2,08 (9H, terc-butil-csoport), 2,66 (2H, metüén-csoport, kvartett), 4,22 (3H, metoxi-csoport, szingulett), 4,44 (3H, CH3-N=csoport, szingulett), 5,40 és 5,47 (2 x 1H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és 1,3-ditietán-gyűrűt, 7,53 (1H, -CH(C*H5)a -csoport), 7,8-8,2 (10H,-CH(C#Hj)j-csoport, 8,30 (1H, -NH—CO-csoport). (b) 1,1 ml anizolban feloldunk 200 mg, a fenti (a) pont szerint kapott karamellaszerű terméket, az oldatot jeges fürdővel körülbelül 5 °C-ra hűtjük, és hozzácsepegtetünk 3,3 ml trifluorecetsavat 10 °C alatt. A reakcióelegyet 1 órán át keveijük 5— 10°C-on, majd az anizolt és a trifluorecetsav feleslegét csökkentett nyomáson, szobahőmérséklet alatti hőfokon lepároljuk. A maradékhoz 10 ml vizet adunk, és n-butanol és etilacetát 1 :1 térfogatarányú elegyével extraháljuk. A szerves fázist telített vizes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
