178584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-metoxi-7béta-(4-htt-metilén-1,3-ditietán-2-il-karboxamido) cef-3-ém-karbonsav-származékok előállítására
29 178584 30 hűtjük, majd hozzácsepegtetünk 2 ml tnfluorecetsavat —20 és -15 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet 30 percig keverjük ugyanezen a hőmérsékleten és további egy órán át keverjük 0—3 °C-on. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz 15 ml étert adunk, és 30 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután leszívatjuk, a csapadékot jól átmossuk és vákuumban szárítjuk. 0,034 g 7a-metoxi-7/3-/4-[(karboxi)-(szulfamcil)-metilén]-l ,3-ditietán-2-il/-karboxamido-3- -(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3- -em-4-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) 6-értékek, ppm: 3,42 (3H, metoxi-csoport), 3,94 (3H, CH3 -N=csoport), 4,30 (2H, 3-as helyzetű metüén-csoport), 5,12 és 5,17 (2 x 1H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és 1,3-ditietán-gyűrű), 9,66 (1H, —NHCO-csoport). A kiindulási anyag előállítása — (17) képletű vegyület 1,12 g szulfamoil-ecetsav-benzhidrilészterhez hozzáadunk 30 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 20 ml terc-butanolt. Az elegyet -20°C-ra hűtjük, hozzáadunk 0,177 g nátriumhidridet (50%-os olajos diszperzió), és 15 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 0,3 g széndiszulfidot, 30 percig keverjük -10 és -5 eC közötti hőmérsékleten, hozzáadunk 0,354 g nátriumhidridet (50%-os olajos diszperzió), és 1,05 g dijódecetsavat. A reakcióelegyet 20 percig keverjük -10 és 0°C között, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz jeges vizet adunk és a pH-t 5%-os sósav-oldattal 2-re állítjuk be. A reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 0,2 g 4-[(benzhidriloxi-karbonil)-(szulfamcil>metilén]-l,3-ditietán-2- karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) ó-értékek, ppm: 4,66 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű), 6,96 (1H, (C6Hs)sCH-csoport), 7,33 (10H, (C6Hs)jCH-csoport). 22. példa A (XXXII) képletű vegyület előállítása (a) 40 ml diklórmetánban feloldunk 800 mg 4-[(terc-butoxi-karbonil)-(3-piridil)- metilén]-l,3-ditietán-2-karbonsavat. 0,3 ml piricÚnt, majd 440 mg foszforpentaklorídot adunk az oldathoz jeges hűtés közben, és az elegyet körülbelül 15 percig keverjük. 0,8 g 7a-metoxi-7ß-amino-3-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef- 3-em-4-karbonsavat 25 ml diklórmetánban oldunk, hozzáadunk -30 °C-on 0,7 ml pirídint valamint a fenti elegyet, és 20 percig keverjük ugyanezen a hőmérsékleten. Ezután 200 ml kloroformot adunk a reakcióelegyhez, 2 x 150 ml 1,3%-os vizes ecetsav- -oldattal, 2 x 100 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárdjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást benzol és etilacetát 2 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 400 mg 7a-metoxi-7/3-/4-[ (terc-butoxi-karbonil ) - -(3-piridil)-metilén]-l ,3-ditietán-2-il/-karboxamido-3-( l-metil-tetrazd-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) S-értékek, ppm: 1,47 (9H, terc-butil-csoport), 3,59 (5H, metoxi-csoport és 2-es helyzetű metilén-csoport), 3,83 (3H, CH3—N=csoport), 4,91 (2H, 1,3-ditietán-gyűrű), 5,08 (1H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom), 6,93 (1H, (C6Hj)jCH-csoport), 8,50 (1H, a piridil-csoport 2-es helyzetű szénatomjához kapcsolódó hidrogénatom), 8,53 (1H, a piridil-csoport 6-os helyzetű szénatomjához kapcsolódó hidrogénatom). (b) 15 ml trifluorecetsav és 3 ml anizol elegyében feloldunk 400 mg, a fenti (a) pont szerint előállított vegyületet, jeges hűtés közben, és a reakcióelegyet 40 percig keverjük 10—15°C-on. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz mintegy 50 ml étert adunk, a képződő csapadékot szűrjük, éterrel mossuk. A kapott anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform, metanol és hangyasav 50 :7 : 1 térfogatarányú elegyét használva. 100 mg 7a-metoxi-7ß-/4[(karboxi)-(3-piridil)-metilén]-l,3-ditietán-2-il/-karboxamido-3-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) 5- értékek, ppm: 3,41 körül (3H, metoxi-csoport), 3,93 (3H, CH3-N=csoport), 5,15 és 5,24 (2x 1H, a 6- os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és 1,3-ditietán-gyűrű), 7,39 (1H, a piridil-csoport 5-ös helyzetű szénatomjához kapcsolódó hidrogénatom), 7,67 (1H, a piridil-csoport 4-es helyzetű szénatomjához kapcsolódó hidrogénatom), 8,44 (2H, a piridil-csoport 2-es és 6-os helyzetű szénatomjához kapcsolódó hidrogénatomok). A kiindulási anyag előállítása — (18) képletű vegyület 2-(3-piridil)-ecetsav-terc-butilészterből kiindulva a 17. példa kiindulási anyagának előállításánál ismertetett módon járunk el. 4-[(terc-Butoxi-karbonil)-(3-piridil)- metilén]-l,3-ditietán-2-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) S-értékek, ppm: 1,42 (9H, terc-butoxi-csoport), 5,22 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű), 7,40 (1H), 7,66 (1H) és 8,45 (2H) (a piridil-csoport hidrogénatomjai). 23. példa A (XXXIII) képletű vegyület előállítása (a) 55 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 0,22 g 4-[(acetil)-(karbamoil> metilén]-l ,3-ditietán-2-karbonsavat, 0,496 g 7a-metoxi-70-amino-3-(l-me-5 10 I 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
