178584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-metoxi-7béta-(4-htt-metilén-1,3-ditietán-2-il-karboxamido) cef-3-ém-karbonsav-származékok előállítására
27 178584 28 A nátriumhidrogénkarbonátos extraktumot SO ml etilacetáttal mossuk, a savasságát IN sósav-oldattal 3—4 közötti pH-értékre állítjuk be, és 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot vizes nátriumkloiid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, végül bepárdjuk. A maradékot petroléter és éter 10: 1 térfogatarányú elegyével (50 ml) mossuk, 5 ml éterben ddjuk, 50 ml petrolétert adunk részletekben az ddathoz, és a kiváló kristályokat szűrjük. 10 g 4-[(terc>(butoxi-karbonil-acetü)-metilén]-l,3- ditietán-2-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) 6-értékek, ppm: 1,53 (9H, (CH3)3COOC-csoport), 2,49 (3H, CH3 OC-csoport), 4,94 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű). 20. példa A (XXX) képletű vegyület előállítása (a) 20 ml diklórmetánban feloldunk 1,1 g 4-[(terc-butoxi-karbonil)-(5-metiltio- 1,3,4-tiadiazd-2-il)-metilén]-l,3-ditietán-2-karbonsavat. Az oldathoz 0,462 g piridint, majd 0,606 g foszforpentakloridot adunk jeges hűtés közben, és az elegyet 30 percig keverjük. 0,9 g 7a-metoxi-7/?-amino-3-(l-metil-tetrazd-5-il)-tiometil-cef- 3 - em-4-karbonsav-benzhidrilésztert 30 ml diklórmetánban ddunk, az ddatot —30 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 0,75 ml piridint, majd a fenti elegyet. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. 10 ml vizet és 40 ml kloroformot adunk hozzá, a kloroformos fázist alaposan átmossuk 1%-os sósav-oldattal a piridin teljes eltávolítása érdekében, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárdjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként benzú és etilacetát 10:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 0,2 g 7a-metoxi-7/3-/4-[(terc-butoxi-karbonil)-(5-metiltio-l,3,4-tiadiazd-2-il)-metilén]-l,3-ditietán-2-il/-karboxamido-3-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) 6-értékek, ppm: 1,58 (9H, terc-butil-csoport), 2,72 (3H, tiometil-csoport), 3,58 (3H, metoxi-csoport), 3,80 (3H, CH3-N=csoport), 4,36 (2H 3-as helyzetű metüén-csoport), 5,03 és 5,09 (2 x 1H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és 1,3-ditietán-gyűrű), 6,90 (1H, -Qj(C6 Hs )2 -csoport), 7,10—7,50 (10H, a fenil-csoportokhoz kapcsolódó hidrogénatomok). (b) 8 ml trifluorecetsav és 2 ml anizd elegyében feloldunk 0,2 g, a fenti (a) pontban ismertetett módon előállított terméket -5 x-on, majd a reakcióelegyet 1 órán át keverjük 17-18 °C-on. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárdjuk, a maradékhoz 20 ml étert adunk, a képződő csapadékot szűrjük, éterrel mossuk. 0,05 g 7a-metoxi-7ß-/4-[(karboxi)-(5-metiltio-1,3-4-tiadiazol-2-fl)-metilén] 1,3-ditietán-2-il/-karboxamido-3-(l-metil-tetrazd-5-il> -tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) 5-értékek, ppm: 2,75 (3H, tiometü-csoport), 3,45 (3H, metoxi-csoport), 3,94 (3H, CH3-N=csoport), 4,30 (2H, a 3-as helyzetű szénatomhoz kapcsdódó metiltio-csoport), 5,19 és 5,35 (2 x 1H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és 1,3-ditietán-gyűrű). A kiindulási anyag előállítása - (16) képletű vegyület 100 ml terc-butanolban feloldunk 1,58 g fémkáliumot, hozzáadunk 10 g 5-metiltio-l,3,4-tiadiazol-2-ecetsav-terc-butilésztert, és az elegyet 20 percig keverjük. Ezután 3,25 g széndiszulfidot csepegtetünk hozzá 10 perc alatt. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, 4,55 g kálium-terc-butilátot adunk hozzá részletekben, 20 percig keverjük, majd 6,83 g diklórecetsav-káliumsót adunk hozzá, és 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 300 ml etilacetátot és 200 ml jeges vizet adunk. Az elegy savasságát 3-4 közötti pH-értékre állítjuk be IN sósav-ddat alkalmazásával, a szerves fázist vizes nátriumldorid-ddattal mossuk, majd 1000 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A nátriumhidrogénkarbonátos extraktumot 100 ml etilacetáttal mossuk, 5N sósav-oldattal a pH-t 3—4 közötti értékre állítjuk be, és 200 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást először kloroformmal, majd kloroform és metanol 50 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 1 g 4-[(terc-butoxi-karbonil)-(5-metiltio-l,3,4-tiadiazol-2-il>metilén]- l,3-ditietán-2-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) S-értékek, ppm: 1,59 (9H, (CH3)3COOC-csoport), 2,79 (3H, metiltio-csoport), 4,99 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű). 21. példa A (XXXI) képletű vegyület előállítása (a) 12 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 0,2 g 4-[(benzhidriloxi-karbonil)- (szulfamdl)-metilén]-l,3-ditietán-2-karbonsavat, 0,25 g 7a-metoxi-7ß-amino-3- (l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert és 0,1 g N.N’-diciklohexil-karbodUmidet. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, az oldhatatlan anyagot szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az eluált kloroform és izopropanol 9 :1 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,095 g 7a-metoxi-7(3-/4-[(benzhidriloxi-karbonil)-(szulfamoil)-metilén]-l ,3-ditietán-2-Ü/ -karboxamido-3-( 1 -metil-tetrazd-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. (b) 10 ml diklórmetánban felddunk 0,095 g, az (a) pontban ismertetett módon előállított terméket. Hozzáadunk 0,5 ml anizolt, az elegyet -20°C-ra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
