178584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-metoxi-7béta-(4-htt-metilén-1,3-ditietán-2-il-karboxamido) cef-3-ém-karbonsav-származékok előállítására
25 1 / O J O-t 26 500 mg 7a-metoxi-70-amino-3-(l-metil-tetrazol-5- -il)-tiometil-cef- 3-em-4-karbonsavat 15 ml diklórmetánban oldunk, az oldatot —30 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 0,3 ml piridint, és az így kapott oldathoz hozzáadjuk a fenti elegyet, majd a reakcióelegyet 30 percig keverjük —30 °C-on. Ezután 60 ml kloroformot adunk az elegyhez, 30 ml vízzel, 30 ml 1—2%-os sósav-oldattal, majd 3 x 30 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként benzol és etilacetát 3 : 2 térfogatarányú elegyét használva. 200 mg 7a-metoxi-70-[4-terc-butoxi-karbonil-N,N-dimetil-karbamoil-metilén)-1,3- -ditietán-2-il-karboxamido] -3-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) 6-értékek, ppm: 1,48 (9H, terc-butil-csoport), 2,92 (6H, (CH3)2NCO-csoport), 3,60 (5H, metoxi-csoport és 2-es helyzetű metilén-csoport), 3,84 (3H, 1-metil-tetrazd-5-ü-csoport), 4,93 (1H, 1,3-ditietán-gyűiű), 5,06 (1H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom), 6,90 (1H, -CH(C6H5)2 csoport). (b) 10 ml trifluorecetsav és 2 ml anizol elegyében feloldjuk a fenti (a) pont szerint előállított terméket, jeges hűtés közben. Az elegyet mintegy 30 percig keverjük 15°C-on. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz 30 ml étert adunk, a képződő csapadékot szűrjük, éterrel mossuk. 100 mg 7a-metoxi-70-[(4-kar'ooxi-N,N-dimetil-karbamoil-metilén)-1,3-ditietán-2-il-karboxamiio]-3-(l-metil-tetrazd-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) 6-értékek, ppm: 2,87 (6H, (CH3)2NCO-csoport), 3,43 (3H, metoxi-csoport), 3,94 (3H, 1-metil-tetrazol-5-il-csoport), 5,16 és 5,25 2 x 1H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és 1,3-ditietán-gyűrű. A kiindulási anyag előállítása — (14) képletű vegyület 0,6 g 7a-metoxi-70-amino-3-(l-metil-tetrazol-5-ii r -tiometil-cef-3-em-4 -karbonsav-benzhidril-észtert 20 ml diklórmetánban oldunk, az oldatot -30 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 1 ml pridint, majd hozzáadjuk a 5 fenti reakcióelegyet, és 1 órán át keverjük ugyanezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyhez 10 ml vizet, 1 r J IN sósav-oldatot és 30 mi k!'reformot adunk. A klorcformos fázút leválasztpik, 1%-os sósav-oldattal alapo'ar, átmossuk a piridír teljes eltá- 0 volítása érdekében, majd vízzel moss*-,., vízmentes nátriumszulfáton szárítjux, es az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szihkagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként benzo’ és etilacetát 10:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 5 0,55 g 7a-metoxi-70-/4-[(terc)-(butoxi karbonil-acetil)-metilén]-l,3-ditietán-2-il/- karboxamido-3-(lmetil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav benzhidrilésztert kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) ^-értékek, 0 ppm: 1,53 (9H, terc-butil-csoporí). 2,45 (3H. CH3 OC-csoport), 3,56 (5H, metoxi-csoport és 2-es helyzetű metilén-csoport), 3,82 (3H, CH3-N-csoport), 4,37 (2H, a 3-as szénatomhoz kapcsolódó tiometií-cscport), 4,94 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű), 5,09 5 (1H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom), 6,94 (1H, - Cfj(C6 Hs )2 -csoport ), 7,20-7.50 (10H, a fenil-csoportokhoz kapcsolódó hidrogénatomok). (b) 12 ml trifluorecetsav és 3 ml anizol elegyében 0 —5 °C-on feloldunk 0,55 g, a fenti (a) pont szerint kapott terméket. A reakcióelegyet 20 percig keverjük 15 °C-on, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz 20 ml étert adunk, a képződő csapadékot szűrjük, éterrel mossuk. 5 0,33 g 7a-metoxi-70-/4-[(karboxi)-(acetil)-metilén]-l,3-ditietán-2-il/-karboxamido-3-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) » 6-értékek, ppm: 2,38 (3H, CH3OC-csoport), 3,43 (3H, metoxi-csoport), 3,94 (3H, CH3-N=-csoport), 4,32 (2H, 3-as szénatomhoz kapcsolódó tiometil-csoport), 5,16 és 5,30 (2 x 1H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és az 1,3-diti; etán-gyűrü). Dimetil-karbamail-ecetsav-terc-butilészterbői kiindulva a 17. példa kiindulási anyagának előállításánál ismertetett módon járunk el. 4-[(terc-butoxi-karbonil)-(dimetil- karbamoil)-metilén]-l,3-ditietán-2-karb on savat kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) 6-értékek, ppm: 1,50 (9H, (CH3)3COOC<soport), 3,02 (6H, dimetil-amino-csoport), 4,97 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű). 19. példa A (XXIX) képletű vegyület előállítása (a) 15 ml diklórmetánban feloldunk 0,87 g 4 - [ (ace til)-(terc-butoxi-karbonil)-metilén]- 1,3-ditietán-2-karbonsavat. 0,474 g piridint, majd 0,624 g foszforpentakloridot adunk hozzá jeges hűtés közben, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. A kiindulási anyag előállítása — (15) képletű vegyület 50 150 ml terc-butanolhoz hozzáadunk 4,8 g nátriumhidridet (506^os olajos szuszpenzió), majd 15,8 g acetecetsav-terc-butilésztert adunk hozzá részletekben, végül pedig jeges hűtés közben 7,6 g széndiszulfidot. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük 55 szobahőmérsékleten, majd részletekben, jeges hűtés közben hozzáadunk 4,8 g nátriumhidridet (50%-os olajos szuszpenzió), és további 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 16,7 g diklór-ecetsav-káliumsót adunk az elegyhez, és további 2 órán át keverjük. 60 Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 300 ml etüacetátot és 200 ml jeges vizet adunk, majd a pH-t 3-4 közötti értékre állítjuk be IN sósav-oldattal. A szerves fázist vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és telített vizes nátriumhidro- 65 génkarbonát-oldattal extraháljuk. 13
