178584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-metoxi-7béta-(4-htt-metilén-1,3-ditietán-2-il-karboxamido) cef-3-ém-karbonsav-származékok előállítására
23 178584 24 0,2 g 7a-metoxi-7ß-[4-(alfa-kaiboxi-4-hidroxi-benzüidén)- 1,3-ditietán-2-fl]-karboxamido-3-(l-metü-tetrazol-5-fl)-tiometü-cef-3- -em-4-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) S-értékek, ppm: 3,42 (3H, metoxi-csoport), 3,94 (3H, CH3-N= csoport), 5,15 (2H, a 6-os szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és 1,3-ditietán-gyűrű), 6,74 és 7,03 (2 x 2H, a benzilidén-csoport gyűrűjéhez kapcsolódó hidrogénatomok). A kiindulási anyag előállítása - (12) képletű vegyidet 8,6 ml, 15% kálium-terc-butüátot tartalmazó terc-butand-oldathoz hozzáadunk 2,5 g 4-terc-butoxi-fenil-ecetsav-terc-butüésztert és 25 ml vízmentes tetrar hidrofuránt, keverés közben, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 2-3 percig keverjük, majd 0,6 ml széndiszulfidot csepegtetünk hozzá, és 10 percig keverjük. Ezután 8,6 ml, 15% kálium-terc-butilátot tartalmazó terc-butanol-oldatot adunk az elegyhez, 5 percig keverjük, további 8,6 ml, 15% kálium-terc-butüátot tartalmazó terc-butand-ddatot adunk hozzá, majd 1,22 g diklórecetsavat csepegtetünk az elegyhez 30 °C körüli hőmérsékleten, és 40 percig keverjük szobahőmérsékleten. Ezután annyi diklórecetsavat adunk a reakcióelegyhez, hogy csak gyengén lúgos kémhatású legyen, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz jeges vizet adunk, és éterrel mossuk. 0,5 ml 3N sósav-oldatot adunk az elegyhez, és a terméket éterrel extraháljuk. Az extraktumhoz további 0,5 ml 3N sósav-oldatot adunk, a terméket éterrel extraháljuk, és az extrakciós műveletet többször megismételjük. Mindegyik kapott frakciót vékonyrétegkromatográfrásan vizsgáljuk, szilikagél réteg alkalmazásával. A terméket tartalmazó frakció kát egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 1,3 g 4-(4-terc-butoxi-alfa-terc-butoxi-karbonil-benzilidén)-l ,3-ditietán-2-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) ő-értékek, ppm: 1,35 és 1,48 (2 x 9H, (CH3)3C-csoport), 4,85 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű), 6,93 és 7,15 (2x2H, a benzilidén-csoport gyűrűjéhez kapcsolódó hidrogénatomok). 17. példa A (XXVII) képletű vegyidet előállítása (a) 15 ml diklórmetánban 0,5 g 4-(alfa-terc-buto xi -karbonil-benzilidén)-1,3-ditietán- 2-karbonsavat oldunk. 0,2 ml piridint, majd 0,285 g foszforpentakloridot adunk hozzá jeges hűtés közben, és a reakcióelegyet mintegy 20 percig keverjük. A továbbiakban a 16. példa (a) pontjában leírtak szerint járunk el, azonban a kromatográfiás tisztítás során eluálószerként benzol és etilacetát 9:2 arányú elegyét használjuk. 0,4 g 7a-metoxi-70-[4-alfa-terc-butoxi-karbonil-benzilidén>l,3-ditietán-2-il]-karboxamido-3 -( 1 -metü-tetrazol-5-ü)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) 5-értékek, ppm: 1,46 (9H, terc-butil-csoport), 3,08 (5H, metoxi-csoport és 2-es helyzetű metilén-csoport), 3,80 (3H, CH3—N=csoport), 4,85 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű), 5,08 (1H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom), 6,93 (1H, -CH(C6HS)2 csoport), körülbelül 7,34 (15H, a fenil-csoportokhoz kapcsolódó hidrogénatomok). (b) 0,4 g, a fenti (a) pontban leírtak szerint előállított termékből kiindulva a 16. példa (b) pontjában ismertetett módon járunk el. Mintegy 0,2 g 7a-metoxi-7/3- [4-(alfa-karb oxi-benzilidén)-1,3-ditietán- 2-U]-karboxamido-3-(l-metil-tetrazol-5-fl)-tiometü-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) 6-értékek, ppm: 3,41 (3H, metoxi-csoport), 3,92 (3H, CH3-N= csoport), 5,16 és 5,19 (2xlH, a 6-os szénatomhoz kapcsdódó hidrogénatom és 1,3-ditietán-gyűrű), 7,28 (5H, fenil-csoport). A kiindulási anyag előállítása - (13) képletű vegyidet 15,6 g, 15% kálium-terc-butüátot tartalmazó terc-butanol-oldathoz 4 g fenü-ecetsav-terc-butUésztert, majd pedig 1,6 g széndiszulfidot adunk, keverés közben, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 31,2 g, 15% kálium-terc-butüátot tartalmazó terc-butanol-oldatot adunk hozzá, végül 2,2 g diklórecetsavat csepegtetünk a reakcióelegyhez 30-40 °C-on, s 30 percig keverjük ugyanezen a hőmérsékleten. A reakció befejeződése után annyi diklórecetsavat adunk az elegyhez, hogy az csak gyengén lúgos kémhatású legyen, az ddószert csökkentett nyomáson ledesztüláljuk, a maradékot jeges vízzel elegyítjük, és éterrel mossuk. Ezután 0,5 ml 3N : sósav-oldatot adunk az elegyhez, és a terméket éterrel extraháljuk. Az extraktumhoz 0,5 ml 3N sósavoldatot adunk, a terméket éténél extraháljuk, és ezt az eljárást többször megismételjük. Mindegyik extraktum frakciót vékonyrétegkromatográfrásan vizsgáljuk, szürkagél réteg alkalmazásával, és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az ddószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Mintegy 1 g 4-(alfa-terc-butoxi-karbonil-benzilidén)-l,3-ditietán-2-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) 5-értékek, ppm: 1,40 [9H, (CH3)3COOC-csoport], 5,17 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű), körülbelül 7,30 (5H, fenü-csoport). 18. példa A (XXVIII) képletű vegyidet előállítása (a) 15 ml diklórmetánban felddunk 500 mg 4 - (te re -b u toxi-karbonfl-N,N-dimetil-karbamoü-metilén)- 1,3-ditietán-2-karbonsavat. Hozzáadunk 0,19 ml piridint és további 163 mg foszforpentakloridot jeges hűtés közben, majd a reakcióelegyet körülbelül 5 percig keverjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
