178584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-metoxi-7béta-(4-htt-metilén-1,3-ditietán-2-il-karboxamido) cef-3-ém-karbonsav-származékok előállítására
3 178584 4 Az (I) általános képletű vegyületek a 7-metoxi-cefalosporin-származékok közé tartoznak, és a vegyületek sajátos jellemzője az, hogy a 7/3-helyzetű acil-csoportot egy 4-szubsztituált-metilén-l,3-ditietán-2- -karbonsav biztosítja. Négytagú gyűrűt tartalmazó karbonsavval történő acileziés korábban nem volt ismert a cefalosporin-kémiában, és az új (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló egyik eljárásváltozat során alkalmazott l,3-ditietán-2-karbonsav maga is új vegyület, amelyet a szakirodalomban korábban még nem írtak le. Az (I) általános képletű vegyületeket különféle eljárásváltozatokkal állítjuk elő. 1. eljárásváltozat Valamely (II) általános képletű 4-szubsztituált-metilén-l,3-ditietán-2-karbonsavat, ahol R1, és R2 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű 7a-metoxi-1 fi- a mino-cef-3-e m-4-karbonsav-származékkal, ahol R3 jelentese a fenti, reagáltatunk. A (II) és a (III) általános képletű vegyület közvetlenül is reagálhat egymással kondenzálószer, például N,N’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, úgy is eljárhatunk azonban, hogy előzetesen védőcsoporttal látjuk el az R1 és/vagy az R2 szubsztituenst a (II) általános képletű vegyületnél, valamint a (III) általános képletű vegyület 4-es helyzetű karboxil-csoportját. Például abban az esetben, ha a (II) általános képletben R1 és/vagy R2 jelentése karboxil-csoport, ezt/ezeket, továbbá a (III) általános képletű vegyület 4-es helyzetű karboxil-csoportját előzetesen trifenil-metil-csoporttal, terc-butil-csoporttal, stb. védhetjük. Emellett a (II) általános képletű vegyület 2-es helyzetű karboxil-csoportját vagy a (III) általános képletű vegyület 7/J-helyzetű amino-csoportját az acüezési reakció előtt reakcióképes származékokká alakíthatjuk. A (II) általános képletű vegyület reakcióképes származékaként például savhalogenidet, vegyes anhidridet, aktív észtert, aktív amidot, savanhidridet, savazidot, stb. alkalmazhatunk. A (II) általános képletű 4-szubsztituált-metilén-l,3-ditietán-2-karbonsav-származékok új vegyületek. Előállításuk úgy történhet, hogy valamely (IV) általános képletű 2,2’-diszubsztituált- 1,1-ditiolt, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, egy (V) általános képletű dihalogén-ecetsawal vagy dihalogén-ecetsav-(kisszénatomszámú alkil)-észterrel, ahol X jelentése halogénatom, R7 jelentése hidrogénatom vagy C1_4-alkil-csoport, reagáltatunk, és abban az esetben, ha (V) általános képletű vegyületként észtert használunk, a karbonsavat felszabadítjuk vagy reakcióképes karbonsav-származékká alakítjuk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek vagy reakcióképes származékaik reakcióját általában közömbös szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre, hevítés vagy hűtés közben. Annak elkerülésére, hogy a 7a-helyzetű metoxi-csoport a reakció során epimerizálódjon, célszerűen alacsony hőmérsékleten végezzük a reagáltatást, előnyösen —20 °C alatt. Ha védőcsoportot tartalmazó (II) illetve (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki, a reakció befejeződése után a védőcsoportot önmagában ismert módon távolítjuk el, és így az (I) általános képletű termékhez jutunk. 2. eljárásváltozat: Valamely (VI) általános képletű 7a-metoxi-7|3-(4- -szubsztituált-metilén-1,3-ditietán- 2-ilkarboxamido)-cef-3-em4-karbonsav-származékot, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, R6 jelentése acetü-csoport vagy karbamoil-csoport, egy (VII) általános képletű tiollal, ahol R3 jelentése a fenti, vagy a megfelelő alkálifém-tioláttal reagáltatunk. A reagáltatást célszerűen szobahőmérsékleten vagy melegítés közben végezzük, általában közömbös oldószer jelenlétében. Közömbös oldószerként például acetont, dimetilformamidot, metanolt, etanolt vagy foszfát-pufferoldatot használhatunk. Kívánt esetben oldószerelegyet is alkalmazhatunk. Ha a (VII) általános képletű szabad tiolt használjuk reakciópartnerként, célszerűen bázis jelenlétében végezzük a reagáltatást. Bázisként például alkálifémhidroxidot, alkálifémkarbonátot, alkálifémhidrogénkarbonátot, trialkil-amint, piridint, dimetil-anilint, stb. használhatunk. A reakció befejeződése után a képződött (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegy megsavanyításával szabadítjuk fel. A képződött csapadékot szűréssel különíthetjük el, vagy a reakcióelegyet oldószeres extrakciónak vethetjük alá. A (VI) általános képletű kiindulási vegyület valamely (II) általános képletű 4-szubsztituált-metilén-l,3-ditietán-2-karbonsav és egy (VIII) általános képletű 7a-metoxi-7/3-amino-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav vagy 7a-metoxi-7ß-amino- 3-karbamoiloxi-metil-cef-3-em4-karbonsav - a képletben R6 jelentése acetil-csoport, illetve karbamoil-csoport — reakciójával állíthatjuk elő. E reakció analóg körülmények között megy végbe, mint a találmány szerinti 1. eljárásváltozat. Védett 4-karboxil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületből is kiindulhatunk. Ekkor a védőcsoportot, a tiollal végrehajtott reakció után, önmagában ismert módon, eltávolíthatjuk, és így az (I) általános képletű termékhez jutunk. 3. eljárásváltozat Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű 7a-metoxi- 7j3-(4-szubsztituált-me tilén-1,3-ditietán-2- il-karboxamido)-cef-3-em-4- -karbonsav-származékokat, ahol R2 és R3 jelentése a fenti, R8 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben C1_4-alkil-csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (IX) általános képletű 7osmetoxi-cef-3-em- 4-karbonsav-származékot, ahol R2, R3 és R8 jelentése a fenti, egy bázissal reagáltatunk. Abban az esetben, ha a (IX) általános képletben R8 jelentése hidrogénatom, a (IX) általános képletű vegyületek a (IX’) általános képletű tautomer vegyületeknek felelnek meg, ahol R2 és R3 jelentése a fenti Védett 4-karboxil-csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületből is kündulhatunk, ekkor a kapott termék védőcsoportját önmagában ismert módon távolítjuk el. 5 10 15 20 25 30 35 4> 45 50 55 60 65
