178568. lajstromszámú szabadalom • Eljáárs új 2,6-dimetil-4-(2,3-dihtt-fenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3 5-asszimmetrikus diészterek előállítására
9 178568 10 többszörösei is adagolhatok legyenek a tabletta eltűrésével. 17. példa 250 g 2,6-dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-l,4-dihidropiridin- 3,5-dikarbonsav-3-metilészter-5-(l-metil-2-metoxi-etil)-észterből, 175,9 g laktózzal és 25 g polivinilpirrolidon alkoholos oldatából granulákat készítünk. A szárítási lépés után a granulákat 25 g talkummal, 40g burgonyakeményítővel és 2,50 g magnézium-sztearártal keverjük, és 10 000 darab kétszer domború tablettává préseljük. A tablettákat 10%os alkoholos sellakoldattal, majd ezt követően 45% szacharózt, 5% gumiarábikumot, 4% zselatint és 0,2% színezéket tartalmazó vizes oldattal vonjuk be. Az első öt bevonás után talkumot és cukorport használunk porozásra. Az alapozó bevonatot utána 66%-os cukorsziruppal vonjuk be, és végül 10% kamauba-viaszt tartalmazó szén-tetrakloridos oldattal fényezzük. Biológiai vizsgálatok. A vegyületek antihipertenzív hatását az Okamoto törzsből való éber, korlátozatlan, spontán hipertenzív patkányokon vizsgáltuk. Az állatokat úgy preparáltuk, hogy előzetesen bennmaradó katétert ültettünk be a combartérián át a hasi aortába. Az átlagos arterialis vérnyomást és a szívverést állandóan ellenőriztük. Mintegy 2 órás kontroll periódus után a vizsgálandó vegyületet 2 órás intervallumonként szájon át intubálva adtuk be methocel oldatban szuszpendálva (5 ml/testsúlykilogramm). A. kumulált dózisok a következők voltak: 1, 5 és 25 /rmól/testsúlykilogramm. Az antihipertenzív válaszreakciót, azaz az egyes dózisok hatására létrejövő vérnyomáscsökkenést a kezdeti kontroll vérnyomás százalékában fejezzük ki, és a logaritmikus skálára felvitt dózis függvényében ábrázoljuk. A 20% vérnyomáscsökkenést kiváltó dózist utána interpolációval határozzuk meg. Az eredmények a 2. táblázatban láthatók. A simaizom elemyesztéssel szembeni specificitást következőképpen vizsgáltuk: Wistar patkányokból izolált portalis véna preparátumot szervfurdőben ugyanezen állatok izolált papillaris szívizom preparátumával kapcsoltuk össze. A portalis véna simaizom integrált összehúzó aktivitását és a papillaris szívizompreparátum csúcs erőamplitúdóját regisztráltuk. A 30 perces kontroll időszak alatti megfelelő hatásokat vettük 100 százaléknak, és az egyes szerek hatására a vizsgálat alatt bekövetkező aktivitást ennek százalékaként fejezzük ki. Az illető szert 10 perces intervallumonként adtuk be, és az értágító hatást (a portalis véna — log ED50-e) és a szívizom depresszióra gyakorolt hatást (a papilláris izom - log EDjo-e) az egyes kísérletekben megállapított koncentráció-hatás arányosságokból interpolációval határoztuk meg. A „szeparáció” értéket az egyes vegyületekre a kísérletekben az értágításra és a szívizom depresszióra kapott - log EDS0 értékek különbségeinek átlagolásával határoztuk meg. Ezt a logaritmikus szeparáció értéket numerikus formába alakítottuk át, és ezt tüntetjük fel a 2. táblázatban. A találmány szerinti vegyületek hatását az ismert 2.6- dimetil-4-(2-nitro-fenil)-l,4- dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3,5-dimetilészter (nifedipin) hatásával, valamint a 2 117 573 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírásból (9. példa) ismert 2,6-dimetil-4-(2-klór-fenil)- 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metilészter-5-etilészter (A), a 2 117 572 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírásból (7. példa, illetve 9. oldal, 6. vegyület) ismert 2,6-dimetü-4-(2-metoxi-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5- dikarbonsav-3-etilészter-5-(2-propoxi-etü)-észter (B) és 2.6- dimetil-4-(2-klór-fenil)-l ,4- dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-izopropil-5-(2-propinil)-észter (C) hatásával hasonlítottuk össze. Az eredmények alapján a találmány szerint előállított vegyületek lényegesen hatásosabbak, mint az ismert vegyületek. 2. táblázat Példa szerinti vegyület Spontán hipertenzív patkány ED2 0 /imól/testsúlykilogram Szív véredény hatás arány 1. 4 98 2. 15 78 3. 1 56 5. 7 124 4. 5 48 9. 2 44 7. — 28 6. 4 107 nifedipin 5 15 8. 8 118 A 10 36 B >125 61 C 24 79 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű 2,6-dimetil-4- -(2,3-diszubsztituált fenil)-l,4-dihidropiridin- 3,5-dikarbonsav-3,5-aszimmetrikus diészterek előállítására — ebben a képletben R1 jelentése metil-, 2-metoxi-etil- vagy 2-etoxi-etilcsoport, R2 jelentése etil-, izopropil-, terc-butil-, l-metil-2- -metoxi-etil-, 1,1 -dimetil-2-ir.etoxi-etil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R1 és R2 eltérő jelentésűek, R3 jelentése klóratom, és R4 jelentése klóratom vagy metil csoport — azzal jellemezve, hogy a) egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben R3 és R4 a tárgyi körben megadott jelentésű, R’ jelentése azonos R1 vagy R2 tárgyi körben megadott jelentésével - egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ebben a képletben R” jelentése azonos R1 fenti jelentésével, ha R’„ jelentése R2 tárgyi körben megadott jelentésével azonos, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
