178528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2- aril-1H- perimidin-származékok és azok gyógyásztilag elfogadható sói előállítására

11

178528

12

III. Táblázat

A vegyületek hatása a GVH reakcióra

Vegyület

Adag

mg lép/g egérsúly

Százalékos

gátlás8

(mg/kg

(átlag +

GVH

x 13)

S. E.)

sorozat

2-(p-trifluormetil-fenil)-1 H-perimidinhidroklorid (orális)

25

4,75 ± 0.42c

101

12,5

6.62 ± 1.17

53

6,2

5,67+0,5 Ie

77

3.1

4.96 ± 0,3ld

96

1,6

5,66 ± 0,33e

78- (kontroll)-8,64+1.10

(GVH kontrollkezelt)

a---------------—- x = százalékos gátlás

(GVH kontroliszín. kontroll)

b

p< 0,001

c

p < 0,005

d

p<0,01

e

p < 0,05

30. példa

Adjuvans által erősített arthritis teszt patkányokkal

2 -(p-trifluormetilfenil)-1 H-perimidin-hidrokloridot vizsgáltunk arra vonatkozóan, hogy mennyire képes megváltoztatni a hátulsó láb daganatát és csontkárosodását adjuvánssal kiváltott ödémás patkányoknál. Annak érdekében, hogy megállapítsuk az adjuvánssal kiváltott arthritisből eredő hátulsó lábdaganat akadályozását, két gyulladás-fázist defi- 5 niáltunk: (1) az első és második injektált hátulsó láb, és (2) a második injektálatlan hátulsó láb. A gyulladás általában körülbelül kilenc nappal a gyulladás kiváltása után kezd kifejlődni az injektált lábban. Ez utóbbi típusú gyulladás csökkentése az 10 immunszuppresszív hatás mutatója [Chang, Arth. Rheum. 20 : 1135—1141, (1977)]. A fenoprofen (30 mg/kg) egy szabványos gyulladásellenes vegyület összehasonlító értékeléseknél (Nickander és munkatársai, Fed. Proc. Annual FASEB Mtgs., 1971. 15 április, ABS 205).

Adjuvans arthritist okoztunk Lewis-Wistar hím patkányoknál oly módon, hogy egy alkalommá szubplantárisan 0,1 ml 0,5%-os hőkezelt, liofilizált 20 Mycobacterium tuberculosis (Calbiochem-Perrigen-C) kórokozót fecskendeztünk be ásványolajban (200- —210 gramm súlyú) patkányok jobb hátulsó lábába [Winter és munkatársai, által ismertetett módszer módosított változata, Arth. Rheum. 9: 25 394—397, (1966)]. Egy 5 patkányból álló csoport („TB” kontroll) csak ezt a kezelést kapta. Egy másik 5 patkányból álló csoport nem kapott kezelést (normál kontroll). Mindegyik vizsgálandó vegyületet karboximetilcellulózban (1%) szuszpendál- 30 tűk és gyomorszonda segítségével adtuk be a patkányoknak (5 patkányból álló csoportok) napi 30 mg/kg orális adagokban. A beadást az adjuváns befecskendezése napján és attól számítva 17 napon át végeztük (17 adag). A láb-térfogatokat higany- 35 -helyváltoztatással mértük, amelyhez egy Statham nyomás-transzducert és digitális voltmérőt használtunk. Mind az injektált, mind az injektálatlan hátulsó lábak térfogatát mértük a 2., 4., 7., 9., 11., 14., 16. és a 18. napon. Röntgen-sugár 40 fényképeket készítettünk a 18. napon az állatok felboncolása után. A lábtérfogat mértékét az injektálatlan lábon a 9. naptól a 18. napig a IV. táblázatban adjuk meg.

IV. Táblázat

Injektálatlan lábtérfogat méretei a 9. naptól a 18. napig

Kezelés

9. nap

11. nap

14. nap

16. nap

18. nap- (normál kontroll)

1,99 ±0,063

2,13 ±0,08

2,08 ± 0,053

2,15 ± 0.056

2,01 ± 0,95

TB kontroll

1,94 ±0,028

2,02 ± 0,037

2.69 ±0,106

3,26 ±0.202

3,65 ± 0,227

fenoprofen

1,97 ±0,023

2,11 ±0,07

2,38 ± 0,099

2,7 ±0,107

2,67 +0,128 + (23%k)S gátlás)+

2-(p-trifluorme tii fenil )-lH-perimidin ,

1,93 ±0,081

1,95 ± 0,079

2,13 ±0,148

2,35 ± 0,233

2,53 + 0,39 (69%-os gátlás)*

gyógyszeres kezelés térfogata — normál kontroll térfogata

*%-os gátlás = 1 — *------------------------------:---------------------------------------------TB kontroll térfogata - normál kontroll térfogata

6