178522. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-izokinolin-származékok előállítására
178522 4 3 tek .előállítására, ahol R„ jelentése a tárgyi körben mégadott, de abban az esetben, ha Rj jelentése hidrogénatom, morfolinilcsoporttól eltérő, valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R1( R2 és R3 jelentése a fenti, Hal jelentése halogénatom, egy (V) általános képletű aminnal, ahol R6 és R-, a nitrogénatommal és adott esetben egy további nitrogénatommal — vagy Rí 1—4 szénatomos alkilcsoport jelentése esetén - egy további oxigénatommá együtt hattagú, telített heterociklikus gyűrűt képez, és a két nitrogénatomot tartámazó gyűrű 1-4 szénatomos alkilcsoporttá vagy piridilcsoporttá helyettesített, re agáit at unk, végül, kívánt esetben, egy kapott (I) áltáános képletű bázist szervetlen vagy szerves savvá savaddíciós sóvá áakítunk. vagy savaddíciós sójából bázissá felszabadítunk. Abban az esetben, ha az Rt, R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartámazó (II) átáános képletű vegyületból - l-háogén-3-amino-izokinolinból - indulunk ki, s azt legáább 3 mólekviváens mennyiségű morfolinná reagátatjuk, a háogénatom mellett az aminocsoport is morfolincsoportra cserélődik - a) eljárásvátozat. A reagáltatást általában úgy végezzük, hogy a morfolin feleslege a hígítószer és a savmegkötőszer szerepét is betölti. Célszerűen a reakcióelegy forráspontján dolgozunk. Abban az esetben, ha az l-háogén-3-amino-izokinolint ekvimoláris mennyiségű morfolinná reagáltatjuk, l-morfolinil-3-amino-izokinolint kapunk — b) eljárásváltozat. A reagáltatást célszerűen a reakcióelegy forráspontján végezzük. A táálmány szerinti c) eljárásvátozatná célszerűen oldószer jelenlétében, 10-240 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a reakciókomponenseket. Előnyösen a reakciót a reakcióelegy forráspontján vezetjük. Oldószerben, illetve hígítószerben kivitelezett reakció esetén használhatunk például klórozott szénhidrogéneket, így kloroformot, széntetrakloridot, aromás szénhidrogéneket, így xilolt, toluolt, gyűrűs szénhidrogéneket, így tetrahidrofuránt, dioxánt stb. Oldószerként egy vagy több oldószer elegyét is alkámazhatjuk. A táámány szerinti c) éljárásváltozatnál az (V) átáános képletű amint vagy közel ekvimoláris mennyiségben vagy pedig feleslegben használjuk. Ez utóbbi esetben a reagens amin a savmegkötő anyag szerepét is betöltheti. Ekvimoláris mennyiségben ákámazott (V) átáános képletű amin esetén savmegkötőszerként valamely szervetlen vagy szerves bázist használunk. Erre a célra előnyösen szekunder és tercier aminokat, például dimetilamint, trietilamint, dimetüanilint. piridint stb. alkámazunk. Az (V) átáános képletű amint olyan feleslegben is vehetjük, hogy a reakciópartner, savmegkötőszer és oldószer, illetve hígítószer szerepét egyidejűleg betöltse, ügy is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyhez külön hozzáadott savmegkötőszer egyúttá hígítószerként, illetve oldószerként is szolgál. A táámány szerinti c) eljárásvátozat kivitelezésekor célszerűen úgy járunk el, hogy a reakáókomponenseket oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk, adott esetben savmegkötőszert adunk hozzá, és a reakció számára optimáis hőmérsékletre melegítjük a reakcióelegyet. A reakció befejeződése után a termék átáában oldatban marad. Az oldatból a terméket önmagában ismert módszerekkel, például bepárlássá vagy extrakcióvá, illetve a szennyezések kioldásává különíthetjük el. A kiindáási anyagként alkalmazott 1-háogén-izokinolin-származékok az áábbi publikációkban ismertetett módszerekkel állíthatók elő: Berichte, 19, 1955 (1886), Chem. Ber., 102, 3666 (1969), J. Org. Chem., 27, 3953, 3 277 096 sz. amerikà egyesült államokbeli szabadámi leírás. Az (I) átáános képletű vegyületek savaddíciós sóiként előnyösen a kénsavvá, foszforsavvá, sósavvá, hidrogénbromiddá, citromsavvá, száfaminsavvá, máeinsawá, fumársavvá, ecetsavvá, borkősavvá, benzoesavvá, glukonsawá vagy aszkorbinsawá képzett sókat állítjuk elő. A táálmány szerinti b) és c) eljárásvátozat kivitelezése során úgy is eljárhatunk, hogy savmegkötőszerként magát a képződő (I) átáános képletű terméket hasznájuk. Ebben az esetben közvetlenül hidrogénháogeniddel képzett savaddíciós só áakjában kapjuk a terméket. Az (I) átáános képletű vegyületek akut toxicitását 18-22 g súlyú fehér egereken vizsgátok peroráis adagolássá. A kapott LDS0 -értékeket az I. táblázat tartámazza. I. táblázat Toxicitás Vegyület LD50 p.o. (példa száma) mg/kg 2. 2000 3. 2000 4. 2000 5. 500 7. >2000 8. 2000 10. 1500 11. 2000 A vegyületeknek az orientációs reflexre gyakorolt hatását fehér egereken, nyolccsatornás Dews rendszerű készülékben, Borsy és munkatársá módszerével vizsgátok [Arc. Int. Pharmacodyn., 124, 1-6. (I960)]. 30 perces előkezelés után regisztrátuk a 3—3 egérből álló csoportok mozgásából adódó fénymegszádtások számát. A motilitásgátlás vizsgáatáná kapott ED50 és terápiás index értékeket a II. táblázat tartámazza. Kaergaard és társá módszerével vizsgátok a vegyületeknek a hexobarbitállá kivátott narkózist potencírozó hatását [Arch. Int. Pharmacodyn., 2, 170 (1967)]. 6—6 egérből álló csoportoknak adtuk be a vizsgát vegyületeket, míg a kontroli-csoport 20 ml/kg 0,9%-os nátriumMorid-oldatot kapott peroráisan, majd az állatoknak 40 mg/kg hexobarbítát [5-(l-ciklohexenil)-l,5-dimetil-barbitUTsav] adtunk-be Intravénásán. Az értékelési módszerünk szettet - pt&Ötfv mikciöjü az az áŰ'at, “dndynek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
