178522. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-izokinolin-származékok előállítására
5 178522 6 alvásideje 150%-kal haladja meg a kontroli-csoport átlagos alvásidejét. A pozitív reakciójú állatok számát az összes kezelt állat számához viszonyítottuk. A kiszámított ED50 és terápiás index értékeket a III. táblázat tartalmazza. II. táblázat Motilitásgátlás vizsgálata Vegyület EDS0 p.o. Terápiás (példa száma) mg/kg index 2. 400 5 3. 300 6.7 4. 250 8 5. 110 5 7. 200 10 8. 400 5 10. 300 5 11. 400 4,5 III. táblázat Hexobarbitál-narkózis potencírozása Vegyület EDS o p.o. Terápiás (példa száma) mg/kg index 2. 100 20 3, 74 27 4. 140 1,43 5. 110 4,6 8. 400 5 10. 180 8,3 11. 140 14,3 A vegyületek fájdalomcsillapító hatását az ecetsav-writhing teszt alkalmazásával vizsgáltuk egéren. 0,4 ml 0,5%-os ecetsav ip. beadása után 5 és 10 perc között számoltuk a writhing-reakciókat, és a kezelés után az 5 perc alatti writhing-számot a kontroll érték százalékában fejeztük ki. Az állatókát az ecetsav beadása előtt 1 órával kezeltük a vizsgálandó vegyülettel, illetve a hatóanyag nélküli vivőanyaggal, perorálisan. A kapott eredményeket a IV. táblázatban tüntetjük fel, amelyben megadjuk az ED50 és terápiás index értékét. IV. táblázat Fájdalomcsillapító hatás Vegyület ED50 p.o. Terápiás (példa száma) mg/kg index 2. 200 10 7. 100 20 10. 214 7 7 11, 400 ■ ■ ■ 5' Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik a központi idegrendszerre ható gyógyászati készítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények előállításához a vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagokkal összekeveijük, és önmagában ismert módon gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Célszerűen orálisan beadható gyógyszerformákat, így tablettát, kapszulát, drazsét, oldatot, szuszpenziót stb. vagy parenterálisan beadható gyógyszerformákat, így steril oldatot vagy szuszpenziót állítunk elő. Az orálisan beadható gyógyszerkészítmények vivőanyagként például kötőanyagokat, így zselatint, szorbitot, polivinil-pirrolidont, töltőanyagokat, például laktózt, cukrot, keményítőt, kalciumfoszfátot, tablettázási segédanyagokat, így magnéziumsztearátot, talkumot, polietilénglikolt, szilíciumdioxidot, nedvesítőszert, például nátriumlaurilszulfátot tartalmazhatnak. A cseppfolyós gyógyszerkészítmények vivőanyagként célszerűen szuszpendáló szereket, például szorbitot, cukoroldatot, zselatint, karboxi-metil-cellulózt, emulgeáló szereket, így szorbitán-monooleátot, oldószereket, így olajokat, olajos észtereket, glicint, propilénglikolt, etilalkoholt, tartósító szereket, például p-hidroxi-benzoesav-metilésztert, p-hidroxi-benzoesav-propilésztert tartalmazhatnak. Kívánt esetben a gyógyszerkészítmények önmagukban ismert ízesítő és színező anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa 10 g (0,045 mól) l-bróm-3-amino-izokinolint és 40 ml morfolint 6 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó terméket dimetilformamidban oldjuk, ammóniumkarbonáttal semlegesítjük, 150 ml vízzel elegyítjük. A kivált anyagot szűrjük, etanolból átkristályosítjuk. 8,9 g (68%) 1,3-dimorfolinil-izokinolint kapunk. Op.: 165-66 °C. 2. példa 12 g (0,051 mól) 3-amino- l-bróm-4-metil-izokinolint és 120 ml morfolint 6 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt, majd vízzel hígítjuk. 8,5 g (83%) 3-amino-4-metil-l-morfolinil-izokinolint kapunk. Op.: 149-50 °C. 3. példa 10 g (0,042 mól) 3-amino-l-bróm-4-metil-izokinolint és 14,0 g (0,085 mól) l-(2-piridil)-pipera- 2íxxt 80 ml dimetilformamidban 9 ml trietilamin je-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
