178518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklododekanon-oxim-éterek előállítására
3 178518 4 A találmány szerint előállított 0) általános képlet® vegyületeket - kívánt esetben - ismert módon gyógyszerészetileg elfogadható savaddídós sóvá vagy kvaterner-ammónium-származékká alakíthatjuk ki. Az addídós sók előállitásáia használhatunk pddául Mdrogén-halogenideket, kénsavat, maleinsavat, foszforsavat, citromsavat, borkősavat, fumársavat, ecetsavat, propionsavat, metán-szulfonsavat, stb. Kvaterner-ammónium-vegyületek előállítására az (I) általános képletű vegyületeket kvatemerezésre alkalmas alkil-halogenidekkel vagy metánszulfonsav-észterrel reagáltatjúk. Vizsgálataink során az ((I) általános képletű vegyietek több teszten bizonyultak biológiailag aktívnak. Ezen biológiai hatások közül a legjelentősebbek: a spazmditikus hatás, a helyi érzéstelenítő har tás, nikotinletalitásgátló hatás, amelyet antiarrhytmiás és antiszerotonin hatás egészít ki. A nikotinletalitás-gátlást egéren STONE (Stone, C A et al. Arch. Intem. Pharmacodynamie 117, 419 (1958)] módszere szerint határoztuk meg, 10—10 állatból álló csoportokon, orális adagolással. Közöljük az orális adagolással nyert toxidtási értékeket is. 1. táblázat Vegyület (példa) LD50 (mg/kg) ED50 (mg/kg) Terápiás index 12. 650 130 5 11. 400 90 5 6. 900 180 5 1. 560 39 14,4 4. 680 46 14,8 16,2 7. 1100 68 2. 780 28 27,9 5. trihexyphe-800 10 80 nidil (Artane) 365 Terápiás index = 40 ÍD50 EDjo 9,13 À simaizom-görcsoldó hatást BROCK és társai (Brock, N., Geks, J., Lorenz, D.: Arch. Exper. Path, u. Pharmacol. 215, 492 (1952)] szerint határoztuk meg izolált patkány-fleumon. összehasonlító anyagként a papaverint alkalmaztuk. Az egyes vegyietek hatékonyságának jellemzésére a papaverinhez viszonyított relatív hatáserősségeket közöljük a 2. táblázatban: 2. táblázat Vegyidet (példa) Relatív hatékonyság 1. 1,4 4. 4,1 2. 1,6 5. 1,7 6. 0,9 11. 2,6 10. 2,9 Papaverin 1,0 A helyiérzéstelenítő-hatást TRUANT, D*AMATO (Truant, A P., d’Amato dt. Truant, A P., Wiedling, S.: Acta Chirurg. Acand. 116, 351 (1958)] módszerével vizsgáltuk patkány N. ischiadicusán. Referens anyagként lidocaint alkalmaztunk. Rögzítettük a jellegzetes motor-paralízist mutató állatok számát és a hatás fennállásának időtartamát. A 3. táblázatban feltüntetjük a lidocainra vonatkoztatott relatív hatékonyságot és a 0,25%-os, illetve 0,5%-os koncentráló alkalmazásánál nyert hatástartamot. 3. táblázat Vegyület (példa) Relatív hatékonyság Hatástartam/perc 0,25% 0,5% 1. 0,77 45 95 4. 0,63 32 105 2. 0,67 23 57 5. 0,71 31 60 6. 0,52 60 134 11. 1,86 151 240 10. 2,00 76 104 12. 1,68 77 240 lidocain 1,0 24 28 ECjo (vizsgált vegyidet) Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve savaddídós sóikat vagy kvatemer-ammónium-származékaikat a gyógyszerkészítésben alkalmazott vivő-, adalék- és segédanyagok felhasználásával önmagában ismert módon, főleg helyi érzéstelenítő, antiparkinson és antiarrhytmiás gyógyszerré alakítjuk. A gyógyszerforma egyszeri adagja 1—500 mg mennyiségben tartalmazza az (I) általános képlei vegyületeket, illetve savaddídós sóikat vagy kvatemer-ammóni um-származékait. Eljárásunkat az alábbi példákon mutatjuk be: 1. példa l-(dimetil-amino-propoxi-imino)-dklododekán 2,4 g (0,1 mól) nátrium-hidrid 50 ml abszolút toluolos szuszpenziójához 85 °C-on állandó keverés közben hozzácsepegtetünk 19,73 g (0,1 mól) dklododekanon-oxim 200 ml abszolút toluóllál készült oldatát, majd 2 órán keresztül forraljuk. Ezt kővetően 13,3 g (0,11 mól) l-dimetU-amino-3-klór-propánt adagolunk a reakcióelegyhez. További 10 órai forralás után szobahőfokra hűtjük, 100 ml vízzel mossuk, majd ekvivalens sósavval extraháljuk. A 0°C-ra hűtött oldatot ezután ammónium-hidroxid vizes oldatával pH = 10 értékig lúgositjuk. Az olajosán elváló bázist diklóretánnal extraháljuk. Hozam: 21,2 g (75,07%) Hidrogén-fumarát o.p.: 116-118 °C Analízis a C2 iH3SN3Og képletre számolva: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
