178469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomást csökkentő hatású új 2,6-diszubsztituált 2- fenilimino-imidazolidinek előállítására
5 178469 6 kentette (ED20). A vegyületek azonosítására a fenilgyűrű szubsztituenseit és helyzetüket adjuk meg. Találmány szerinti ED2 o Ismert EDj o vegyület mg/kg vegyület mg/kg 2-etil-6-metil-2,6-dimetil-fenil 0,03-fenil 0 2-klór-6-fluor-2,6-dietil-fenil 0,04-fenil 0 2,6-di(tri-fluor-2-klór-3-fluormetil)-fenil 0,05-fenil 0,1 2-klór-6-tri-2-klór-4-fluorfluormetil-fenil 5,0-fenil 0,04 2-klór-5-fluor-2-fluor-6-tri-fenil 0,1 fluormetil-2-trifluor-fenil 0,04 metil-fenil 2-klór-5-tri-1,0 fluormetil-fenil 3,0 2-klór-4-trifluormetil■fenil 2-trifluornöveli metil-4--fluor-fenil 0 Az eredmények egyértelműen igazolják, hogy állatkísérletekben a találmány szerint előállított vegyületek vérnyomást csökkentő hatása előre nem várható módon, jelentősen felülmúlja az ismert, hasonló szerkezetű vegyületek hatását. A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik, anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 2-(2-Etü-6-metil-fenilimino)-imidazolidin 322 g (0,96 mól) N-(2-etil-6-metil-fenil)-S-metil-izotiuronium-hidrojodidot 96 ml etiléndiaminnal együtt olajfiirdőn 20 percig 150°-on keverés közben melegítünk, majd a fölös etiléndiamint vákuumban ledesztilláljuk. A sűrűnfolyó maradékot kevés metanolban feloldjuk, és az oldatból a nyers bázist 50%-os káliumlúdroxid-oldattal viz hozzáadása közben, jégfurdőben hűtve leválasztjuk. A vizes fázis dekantálása után az olajos bázist kloroformban feloldjuk, a kloroformos oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot híg sósavban feloldjuk, és az így kapott oldatot híg nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával beállított különféle pH értékeknél dietiléterrel frakdonáltan extraháljuk A vékonyréteg kromatografálással ellenőrzött tiszta frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot további tisztítás céljából alumíniumoxidon kromatografáljuk, és az eluálásra kloroformot használunk. 32,4 g (16,6%) nagyon tiszta imidazolidin bázist kapunk. Olvadáspontja 134—136°. 2. példa 2-(2-Klór-6-fluor-fenil-amino)-imidazolidin Az [A] reakcióséma szerint előállított 2-klór-6-fluor-anilin-hidrokloridot (olvadáspontja 179-180 °C) klórbenzolban ammóniumrodaniddal reagáltatva, N-(2-klór-6-fluor-fenil)-tiokarbamidot kapunk (olvadáspontja 135 °), és az így kapott vegyületet metiljodiddal reagáltatva, N-(2-klór-6-fluor-fenil)-S-metil-izotiurónium-hidrojodidot kapunk. 13,2 g izotiurónium-hidrojodidot 3,8 ml (150%) etiléndiaminnal olaj fürdőn keverés közben 15 percig 150—160 °-on melegítjük. Lehűlés után a kapott víztiszta, homogén olvadékot 30 ml metanolban feloldjuk, és az oldatot aktív szénnel derítjük. Az imidazolidin bázist az oldatból jéggel hűtve 50%-os káliumhidroxid-oldattal leválasztjuk, szüljük, vízzel mossuk, és szárítjuk. Kitermelés: 1,8 g (22,2%). Olvadáspontja: 139-142°. Az ismert módon előállított hidroklorid-só olvadáspontja 260-262 °C. A termék vékonyrétegkromatogramjából megállapíthatóan tiszta. 3. példa 2-[2,6-Di(trifluormetil)-fenil-irmno]-imidazolidin 1,3-Di(trifluormetil)-benzolból 2,6-di(trifluormetil)-benzoesavon (olvadáspontja 136—138 °), 2,6-di(trifluormetil)- -benzamidon (olvadáspontja 200—202 °), 2,6-di-(trifluormetil)-anilinen és 2,6-di(trifluormetil)- formaniliden (olvadáspontja 179-181°) át előállított 1,25 g (0,004 mól) N-[2,6-di(triíluormetil-fenil)]- izocianid-dikloridot 2,7 g etiléndiaminnal együtt 15ml vízmentes dietiléterben 10 °-on keverés közben reagáltatjuk. Az izocianid-diklorid hozzáadása után a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és ezen a hőmérsékleten még 30 percig keveijük. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a száraz maradékot híg sósavban feloldjuk, majd 5,5 pH-értéknél tisztítás céljából dietiléterrel kétszer extraháljuk. A vizes imidazolidinhidroklorid-oldatot petroléter hozzáadása közben 5 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, mire kristályosodás indul meg. A kristályokat szűrőn elválasztva, kevés vízzel, majd petroléterrel mosva és szárítva, kissé szennyezett imidazolidin-bázist kapunk. Olvadáspontja 170—174°. Kitermelés 360 mg (30,2%). A nyers bázist a kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, és eluálószerként 6 :3 : 15 arányú metanol-aceton-kloroform elegyet használunk. Ilyen módon 177—178° olvadáspontú, nagyon tiszta 2-[2,6-di-(trifluormetil-fenil>imino}-imidazolidint kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
