178461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(benzoli- ureido)-fenilacetamido]-3 metil-3-cefem-4-karbonsavak előállítására
17 178461 18 3. példa 1. 8,2 g 7-amino-3-acetoximetil-3-cefém-4-karbonsav 80 ml száraz diklórmetánnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 10,2 g trietilamint cse- 5 pegtetünk, majd az elegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keveijük. Ezt a keveréket használjuk a következő reakcióhoz. 2. Az 1. példa 2. fejezete szerint előállított 8,6 g D(-)-a-[3-(3,4-diacetoxi- benzoil)-3-metil-l-ureido]- 10 -fenilecetsavat és 3,0 g pivaloilkloridot 40 ml száraz diklórmetánban feloldunk, és az oldathoz -15° alatti hőmérsékleten 2,4 g trietilamint csepegtetünk. Az oldatot 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keveijük, majd az 1. szerint készített 15 díklórmetános oldatot -10° alatti hőmérsékleten az oldathoz csepegtetjük, és az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 1—1,5 órán át keveijük. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékhoz 200 ml etilacetátot és 200 ml hideg, telített 20 vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk. Az oldhatatlan anyagokat kiszűijük, a vizes fázis pH-értékét hideg 2 n sósavval kb. 1,0-re beállítjuk, és 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az így kapott szerves fázist hideg telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, 25 vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az alkalmazott oldószer eltávolítása céljából csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiának vetjük alá, Diaion HP-20 (fordított fázisú kromatográfiához használatos gyanta kereske- 30 delmi neve, gyártja a Mitsubishi Kaséi Kogyo Kabushiki Kaisha, Japán, cég) oszloptól tetet használva. A metanol-víz 3 : 1 térfogatarányú keverékével eluált frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk. Fehér por alakjában 7,0 g 35 7-[D(—)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoü)-3-metil-l-ureido/-a-fenil- acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefém-4-karbonsavat (N vegyület) kapunk. Vékonyrétegkromatogram: Rf=0,62, II kifejlesztőelegyben, 40 IR spektrum (KBr) i/max (cm-1): 3,700—2,300, 1,780, 1,745, 1,695, 1,510, MMR spektrum (aceton-d6, 60 MHz) 6 (ppm). 2.00 (3H, s), 2,28 (6H, s), 3,15 (3H, s), 3,5 (2H, brs), 4,6-5,3 (3H, m), 5,5-6,0 (2H, m), 7,2-7,7 45 (8H, m). a) A példában leírtak szerint 7-amino-3-acetoxi-metil-3-cefém-4-karbonsavat, amit N,0-bisztrimetilszilil-acetamiddal végzett szililezés után használunk, az 1. példa a) fejezete szerint előállított 50 D(—^a-P-p^-diacetoxibenzoil^-metil-l-ureidoja-^-hidroxi-fenil^ecetsavval reagáltatunk, és kezelünk, így kapjuk a 7-[D(—)-a- /3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-a-(4-hidroxi- fenil)-acetamido]-3-acetoximetil-3-cefém-4-karbonsavat (O vegyület) 55 fehér por alakjában. A termék tisztítását Diaion HP—20 helyett kovasavgél-oszlopon kromatografálva végezzük, az eluens metanol-kloroform 1 : 20 térfogatarányú keveréke. Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,54, II kifejlesz- 60 tőelegyben, IR spektrum (KBr) nmax (cm-1): 3,700-2,300, 1,775, 1,740-1,670, 1,510, MMR spektrum (aceton-d6, 60 MHz) 5 (ppm): 2.00 (3H, s), 2,28 (6H, s), 3,16 (3H, s), 3,5 (2H, 65 őrs) 4,6-5,3 (3H, m), 5,5-6,1 (2H, m), 6,7-7,7 (7H, m). b) Az 1. és 2. fejezetekben leírt eljárások szerint D(-)-a-[3-(3,4-diacetoxi- benzoil>3-metil-l-ureido]-fenilecetsavat és 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2- -il- tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat reagáltatunk, így kapjuk a 7-[D(— )-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)- 3-metil-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol- 2-il-tiometil)-3-cefém4-karbonsavat (P vegyület) halványsárga por alakjában. Vékonyrétegkromatogram: Rf=0,50, II kifejlesztőelegyben, IR spektrum (KBr) r>max (cm-1): 3,700-2,300, 1.775, 1,690, 1,510, MMR spektrum (aceton-d6, 60 MHz) 5 (ppm): 2.28 (6H, s), 2,67 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,74 (2H, brs), 4,44 (2H, ABq), 5,12 (1H, d, J = 5 Hz), 5,6-6,0 (2H, m), 7,2-7,7 (8H, m). c) Az a) fejezetben leírtak szerint D(—)-a-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l- ureido]-a-(4-hidroxi-fenil)-ecetsavat és. 7-amino-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il- tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat reagáltatunk, így kapjuk a 7-[D(-)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)- 3-metil-l-ureido/-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2- il-tiometil)-3- -cefém-4-karbonsavat (Q vegyület) fehér por alakjában. Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,48, II kifejlesztőelegyben: IR spektrum (KBr) i/max (cm-1): 3.700-2,300, 1.775, 1,685, 1,510, MMR spektrum (aceton-d6, 60 MHz) 5 (ppm): 2.28 (6H, s), 2,68 (3H, s), 3,14 (3H, s). 3,65 (2H, brs), 4,41 (2H, ABq), 5,03 (1H, d, J = 5 Hz), 5,5-6,0 (2H, m), 6,6-7,6 (7H, m). d) Az 1. és 2. fejezetek szerint eljárva D(—)-a-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3- metil-1-ureido ]-fenilecetsavat és 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém- 4-karbonsavat reagáltatunk, így kapjuk a 7-[D(-)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3- metil-1-ureido/-a-feníl-a ce tamido]-3-( 1-metü-l H-tetrazol- 5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat (R vegyület) fehér por alakjában. Vékonyrétegkromatogram: Rf=0,55, II kifejlesztőelegyben, IR spektrum (KBr) ymax (cm-1): 3,700-2,300, 1.775, 1,690, 1,510 NMR spektrum (aceton-d6, 60 MHz) 5 (ppm): 2,27 (6H, s), 3,13 (3H, s), 3,75 (2H, brs), 3,93 (3H. s), 4,37 (2H, brs), 5,11 (1H, d, J = 6 Hz), 5,6-5.9 (211, m), 7,2-7,7 (8H, m). e) Az a) részben leírtak szerint D(-)-a-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l- ureido]-o-(4-hidroxi-fenil)-ecetsavat és 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- 3-cefém-4-karbonsavat reagáltatunk, így kapjuk 9 7-[D(—)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)- 3-metil-l-ureido/-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l-meül-l H-tetrazol-5-il-tiometil)- 3-cefém-4-karbonsavat (S vegyület) fehér por alakjában. Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,52, II kifejlesztőelegyben, IR spektrum (KBr) cmax (cm-1): 3,700-2,300, 1,7/5, 1,690, 1,510, 9
