178461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(benzoli- ureido)-fenilacetamido]-3 metil-3-cefem-4-karbonsavak előállítására
19 178461 20 MMR spektrum (aceton-d6, 60 MHz) 5 (ppm): 2,29 (6H, s), 3,17 (3H, s\ 3,8 (2H, br), 3,98 (3H, s), 4,40 (2H, bis), 5,09 (1H, d, J = 5 Hz), 5,4-6,0 (2H, m), 6,7-7,7 (7H, m). 4. példa Az 1. példa 3. fejezete szerint előállított 3,25 g D(-)-a-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)- 3-metil-l -ureido]-fenüecetsavat és 0,90 g száraz piridint 100 ml száraz etilacetátban feloldunk, ehhez az oldathoz -(10- -15)°-on 1,14 g pivaloilkloridot csepegtetünk, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 15 percig keverjük. Ehhez a keverékhez csepegtetjük —(10—15) -on 3,3 g 7/3-amino-7a-metoxi-3-(l-metü-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- 3-cefém-4-karbonsav-benzhidril-észter 35 ml száraz diklórmetánnal készített oldatát, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 2 órán át 0—10°-on 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml víz és 50 ml etilacetát keverékében feloldjuk, és az oldat pH-értékét 2 n sósavval kb. 1,5-re beállítjuk. Az etilacetátos fázist elkülönítjük, hideg telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd hideg telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk, az etilacetát-benzol 1 : 1 térfogatarányú keverékével eluált frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 3,30 g 7/3-[D(-)-a-/3-(3,4-dihidroxi- benzoil)-3-metil-l-ureido/-a-fenil-acetamido]- 7a-metoxi-3-( 1-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)- 3-cefém-4-karbonsav-benzhidril-észtert kapunk halványsárga por alakjában. A 0,50 g terméket 3 ml száraz diklórmetánban feloldjuk, az oldathoz jeges vízben végzett hűtés közben 1,5 ml anizolt és 3,0 ml trifluorecetsavat adunk, és 30 percig 0—5°-on keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel kezeljük, így kapjuk a 7(3-[D(-)- a-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-a- fenil-acetamido]-7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol- 5-il-tiometil)-3-cefém4-karbonsavat (T vegyület) halványsárga por alakjában. Vékonyrétegkromatogram: Rf=0,51, II kifejlesztőelegyben, IR spektrum (KBr) vmax (cm-1): 3,700-2,300, 1,775, 1,680, 1,515, MMR spektrum (aceton-d6, 60 MHz) Ô (ppm): 3,18 (3H, s), 3,49 (3H, s), 3,5 (2H, brs), 3,94 (3H,s), 4,37 (2H, ABq), 5,03 (1H, s), 5,70 (1H, d, J = 7 Hz), 6,9-7,7 (8H, m), 8,6 (1H, s), 9,90 (1H, d, J - 7 Hz). UV spektrum (EtOH) Xmax (nm): 272, 290 (váll). Színreakció vas(III)-kloriddal: pozitív (sötétzöld). a) A példa elején leírtak szerint D(—)-Of-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil- l-ureido]-fenilecetsavat és 7j3-amino-7a-metoxi-3-(5-metil-l ,3,4-tiadiazol- 2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-benzhidril-észtert reagáltatunk, így kapjuk a 7ß-[D(-)-a-/3-(3,4-dihidroxi- b e n z oi 1 )- 3-metil-2-ureido/-a-fenil-acetamido]- 7 a-metoxi-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém4-karbonsavat (U vegyület) halványsárga por alakjában. Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,52, II kifejlesztőelegyben, IR spektrum (KBr) vmax (cm-1): 3,700-2,300, 1.775, 1,680, 1,515, Színreakció vas(III)-kloriddal: pozitív (sötétzöld). b) A fenti eljárás szerint D(—)-a-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-nietil- l-ureido]-fenilecetsavat és 7/3-amino-7a-metoxi-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)- 3-cefém4-karbon*av-benzhidril-észtert reagáltatunk, így kapjuk a 70-[D(-)-a-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-met il -1 -ureido/-a- fenil-acetamido ]-7a-metoxi-3-( 1,3,4- -tiadiazd-2-il- tiometil)-3-cefém4-karbonsavat (V vegyület) halványsárga por alakjában. Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,52, II kifejlesztőelegyben, IR spektrum (KBr) r>max (cm-1): 3,700-2,300, 1.775, 1,680, 1,520, Színreakció vas(III)-kloriddal: pozitív (sötétzöld). c) A fenti eljárássá D(—)-a-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil>3-metil-l-ureido]- a-(4-hidroxi-fenil)-ecetsavat és 7/3-amino-7a-metoxi-3-( 1-metil-1 H-tetrazol-5-il- tiometil)-3-cefém4-karbonsav-benzhidril-észtert reagáltatunk, így kapjuk a 7(3-[IX—)- a-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-a-(4-hidroxi- fenil)-acetamid o ]-7 a-metoxi-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3- -cefém4-karbonsavat (W vegyület) halványsárga por alakjában. Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,49, II kifejlesztőelegyben, IR spektrum (KBr) ^msx (cm-1): 3,700-2,300, 1.775, 1,675, 1,510, Színreakció vas(III)-kloriddal: pozitív (sötétzöld). d) A fenti eljárással D(—)-a-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)^3-metil-l-ureido]- a-(4-hidroxi-fenil)-ecetsavat és 7ß-amino-7a-metoxi-3-(5-metil-l ,3,4-tiadiazol- 2-il-tiometil)-3 -cefém4-karbonsav-benzhidril-észtert reagáltatunk, így kapjuk a 7/3-[D-(—)- a-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido ] - 7a-metoxi-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat (X vegyület) halványsárga por alakjában. Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,50, II kifejlesztőelegyben, IR spektrum (KBr) vmw (cm-1): 3,700-2,300, 1.775, 1,680, 1,510, Színreakció vas(III)-kloriddal: pozitív (sötétzöld). e) A fenti eljárással D(—)-a-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-1 -ureido]- a-(4-hidroxi-fenil)-ecetsavat és 7/3-a mi no - 7 a-metoxi-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)- 3-cefém4-karbonsav-benzhidril-észtert reagáltatunk, így kapjuk a 7/3-[D(-)-q:-/3- (3,4-dihidroxi-benzoil)-3- - me til-1 -ureido/-a-(4-hidroxi-fenil)-ace tamido]-7a-meto x i- -3-( 1,2,4-tiadiazol-2-il-tiometil )-3-cefém-4-karbonsavat (Y vegyület) halványsárga por alakjában. Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,50, II kifejlesztőelegyben, IR spektrum (KBr) rm,x (cm-1): 3,700-2,300, 1.775, 1,680, 1,510, Színreakció vas(III)-kloriddal: pozitív (sötétzöld). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
