178461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(benzoli- ureido)-fenilacetamido]-3 metil-3-cefem-4-karbonsavak előállítására
15 178461 16 zoil-izociatátot, amelyet a következő reakcióhoz 40 ml száraz diklórmetánban feloldunk. 2. 5,3 g D(->fenil-glicin 100 ml száraz diklórmetánnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 19 ml N,0-bisztrimetilszilil-acetamidot csepegte- 5 tünk, majd addig keverjük az elegyet, amíg homogén lesz. Az 1. szerint előállított oldatot 5—10° hőmérsékleten ehhez a tiszta oldathoz csepegtetjük. A reakcióelegyet 1,5 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékleten és csökkentett 10 nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz száraz metanolt adunk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 200 ml hideg hígított vizes sósavat adunk, és az elegyet 5—10 percig keverjük. A kapott fehér csapadékot kiszűrjük, 200 ml hideg 15 telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban feloldjuk, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet 250 ml etilacetáttal mossuk, a szűrlet pH-értékét hideg 2 n sósavval kb. 1-re beállítjuk, a kapott fehér csapadékot kiszűrjük, vízzel, majd di- 20 etiléterrel mossuk, és levegőn szárítjuk. Fehér por alakjában 4,5 g D(—)-a-[3-(2,3- diacetoxi-benzoil)-l-ureido]-fenilecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 200—201° (bomlással). 3. 2,0 g D(—)oí-[3-(2,3-diacetoxi-benzoil)-l-urei 25 do]-fenilecetsavat 20 ml metanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz jeges vízben végzett hűtés közben 2,5 ml 29%-os vizes ammóniaoldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 5-10°-on 30 percig keverjük, és csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten 30 bepároljuk. A maradékhoz 50 ml etilacetátot és 100 ml hideg telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk. A vizes fázist elválasztjuk, és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. A szűrlet pH-értékét hideg 2 n sósavval kb. 2,5-re beállítjuk. A 35 kapott fehér csapadékot kiszűrjük, vízzel és dietiléterrel mossuk, és levegőn szárítjuk. 1,4 g D(-)-a-[3-(2,3-dihidroxi-benzoil)-l-ureido]-fenilecetsavat kapunk fehér por alakjában. A termék olvadáspontja 211—212° (bomlással). 40 4. 4,00 g D(—)-a-[3-(2,3-dihidroxi-benzoil)-l-ureido]-fenilecetsavat és 1,63 g 1-hídroxi-benztriazolt 100 ml száraz tetrahidrofuránban feloldunk, és ehhez az oldathoz 0— 5°-on 20 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 2,99 g N,N’-diciklohexil-karbodiimi- 45 det csepegtetünk. A reakcióelegyet keverjük, miközben hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk fokozatosan emelkedni, és kb. 2,5 óra múlva a kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szűrietet, amely a D(—)-a-[3-(2,3-dihidroxi-benzoil)-l-ureido]- 50 -fenilecetsav 1-benztriazolil-észterét tartalmazza, használjuk a következő reakcióhoz. 5. 5,2 g 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav 200 ml száraz diklórmetánnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 55 7,8 ml N,0-bisztrimetilszilil-acetamidot adunk, és az elegyet addig keverjük, amíg homogén lesz. Ehhez a homogén keverékhez csepegtetjük a 4. szerint kapott tetrahidrofurános oldatot, miközben a hőmérsékletet keverés közben 5-10°-on tartjuk, így 50 csapadék képződik. A keverékhez ismételten N.O-bisztrimetilszilil-acetamidot adunk, amíg az ismét homogén lesz, és a fenti hőmérsékleten 8 órán át keverjük. Ezután a keveréket szobahőmérsékleten és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a mara-55 dákhoz száraz metanolt adunk, és a keveréket csökkentett nyomáson újra szárazra pároljuk. A maradékhoz 200 ml etilacetátot és 200 ml hideg, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, majd az elegyet alaposan átkeverjük. Az ddhatlan anyagokat kiszűrjük, és a vizes fázis pH-értékét hideg 2 n sósavval kb. 1,0-re beállítjuk. A csapadékot kiszűrjük, 100 ml vízzel mossuk, és 150 ml acetonban feloldjuk. Az oldatot aktívszénnel kezeljük, és csökkentett nyomáson és szobahőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 70 ml dietiléterrel kezeljük, így 4,0 g 7-[D(->a-/3-(2,3-dihidroxi-benzoil)-1 -ureido/-a- fenil-acetamido]-3-( 1-metil-l H-tetrazol -5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat kapunk (K vegyület) halványsárga por alakjában. Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,38, II kifejlesztőelegyben, IR spektrum (KBr) ymax (cm-1) 3,700—2,300, 1,775, 1,680, 1,530, 1,490, MMR spektrum (aceton-d6, 60 MHz) ő (ppm): 3,72 (2H, br), 3,96 (3H, s), 4,37 (2H, brs), 5,05 (1H, d, J = 5 Hz), 5,6-6,0 (2H, M), 6,8-7,7 (8H, m), UV spektrum (EtOH) Xmax (nm): 256, 280 (váll), 310 (váll), Színreakció vas(III)-kloriddal: pozitív (sötétzöld). a) A 2. példa 1., 2., 3. és 4. szerinti eljárásait ismételjük, azzal az eltéréssel, hogy az 1. részben használt 2,3-diacetoxi-benzamid helyett 3,4-diacetoxi-benzamidot használunk, így kapjuk a D(- )- a - [ 3 - (3,4 - dihidroxi-benzoil)- 1 -ureido ]-a-fenilecetsav 1-benztriazolil-észterét. Az észtert 7-amino-3- -(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3- cefém-4-karbonsavval reagáltatjuk, és a 2. példa 5. fejezete szerint kezeljük. így kapjuk a 7-[D(—)-a-/3-(3,4-dihidroxi-benzofl)-1 -ureido/-ft- fenil-acetamido]-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)- 3-cefém-4-karbonsavat (L vegyület) halványsárga por alakjában. Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,36, II kifejlesztőelegyben, IR spektrum (KBr) (cm-1): 3,700—2,200, 1,770, 1,675, 1,525, MMR spektrum (aceton-d6, 60 MHz), S (ppm): 2,69 (3H, s), 3,72 (2H, brs), 4,4 (2H, br), 5,13 (1H, d, J = 5 Hz), 5,5-5,9 (2H, m), 6,8-7,7 (8H, m), UV spektrum (EtOH) Xmax (nm): 268, 290 (váll). Színreakció vas(III)-kloriddal: pozitív (sötétzöld). b) A 2. szerint előállított D(— )-a-[3-(2,3-diacetoxi-benzoil)-l-ureido]- a-fenilecetsavat a 4. és 5. fejezetek szerint 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- 3-cefém-4-karbonsawal reagáltatjuk, így kapjuk a 7-[D(—)-a-/3-(2,3-diacetoxi-benzoil)- 1-ureido/-a- fe n il ac e tamido]-3-( 1-metil-l H-tetrazol-5-il-tiometil)- 3-cefém-4-karbonsavat (M vegyület) halványsárga por alakjában. IR spektrum (KBr) i>max (cm-1): 3,700-2,300, 1,775 1,690, 1,530, 1,490, MMR spektrum (aceton-d6, 60 MHz) 6 (ppm): 2,28 (6H, s), 3,75 (2H, brs), 3,95 (3H, s), 4,4 (2H, brs), 5,07 (1H, d, J=5Hz), 5,6-6,0 (2H, m), 7,2-8,0 (8H, m).
