178461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(benzoli- ureido)-fenilacetamido]-3 metil-3-cefem-4-karbonsavak előállítására
13 178461 14 MMR spektrum (DMSO-d6, 60 MHz) 6 (ppm): 2,70 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,7 (2H, brs), 4,4 (2H, br), 5,05 (1H, d, J * 5 Hz), 5,5-6,0 (2H, m), 6.7- 7,5 (7H, m), UV spektrum (EtOH) Xmax (nm): 270, 280 5 (váll). Színreakció vas(III)-kloriddal: pozitív (sötétzöld). d) A példában leírtak szerint D(-)-a-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-ureido]- fenilecetsavat reagáltatunk 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil> J0 3-cefém-4-karbonsavval, így kapjuk a 7-[D(-)-a-/3--(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-a-fenil-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-meti])-3-cefém-4-karbonsavat (E vegyület) halványsárga amorf szilárd anyag alakjában. 15 Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,40, II kifejlesztőelegyben, IR spektrum (KBr) vmax (cm-1: 3,700-2,300, 1,775, 1,680, 1515, MMR spektrum (DMSO-d6, 60 MHz) 5 (ppm): 20 3.10 (3H, s), 3,6 (2H, br), 3,93 (3H, s), 4,31 (2H, brs), 5,1 (1H, d, J = 5 Hz), 5,4-5,8 (2H, m), 6.8- 7,6 (8H, m), UV spektrum (EtOH) Xmax (nm): 265, 285 (váll), 25 Színreakció vas(III)-kloriddal: pozitív (sötétzöld). e) A példában leírtak szerint D(—)-a-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-l-ureido] -a-(4-hidroxi-fenil)-ecetsavat reagáltatunk 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)- 3-cefém-4-karbonsavval, így kapjuk 30 a 7-[D(—)-a-/ 3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3- metil-l-ureido/-a-(4-hidroxi-fenil)-aoetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém4-karbonsavat (F vegyület) halványsárga amorf szilárd anyag alakjában. Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,39, II kifejlesz- 35 tőelegyben, IR spektrum (KBr) nmax (cm-1): 3,700-2,300, 1,770, 1,675, 1,510, MMR spektrum (DMSO-d6, 60 MHz) 5 (ppm): 3.11 (3H, s), 3,6 (2H, br), 3,95 (3H, s), 4,31 (2H, 40 brs), 5,1 (1H, d, J=5Hz), 5,3-5,9 (2H, m), 6,5-7,5 (7H, m), UV spektrum (EtOH) Xmax (nm): 265, 280 (váll), 290 váll. Színreakció vas(III)-kloriddal: pozitív (sötétzöld). 45 f) A példában leírtak szerint D(-)-a-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)- 3-metil-l-ureido]-fenilecetsavat reagáltatunk 7-amino-3-(l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil> 3-cefém-4-karbonsawal, így kapjuk a 7-[D(-)-a-/3- -(3,4dihidroxi-benzoil)-3-metil-l-ureido/-a-fenil-acet- 50 amido]-3-(l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém4-karbonsavat (G vegyület) halványsárga amorf szilárd anyag alakjában. Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,40, II kifejlesztőelegyben, 55 IRspektrum (KBr) «'max (cm-1): 3,700—2,300, 1,775, 1,680, 1,520, MMR spektrum (DMSO—d6, 60 MHz) 6 (ppm): 3,17 (3H, s), 3,7 (2H, br), 4,5 (2H, br), 5,04 (1H, d, J = 5 Hz), 5,6-6,0 (2H, m), 6,9-7,7 (8H, m), 60 9,36 (1H, s), UV spektrum (EtOH) Xmax (nm): 268. Színreakció vas(III)-kloriddal: pozitív (sötétzöld), g) A példában leírtak szerint D(-}-a-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-l-ureido]- a-(4-hidroxi-fenil)- 65-ecetsavat reagáltatunk 7-amino-3-(l,3,4-tiadiazol-2- -il-tiometil)-3- cefém-4-karbonsawal, így kapjuk a 7 - [ D(—)-a-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil-1 - ureido/-a-(4-hidroxi-fenil)-ace ta mido]-3-( 1,3,4-tiadiazol-2- -il- tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat (H vegyület) halványsárga amorf szilárd anyag alakjában. Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,38, II kifejlesztőelegyben, IR spektrum (KBr) i>max (cm-1): 3,700-2,300, 1,775, 1,680, 1,510, MMR spektrum (DMSO—d6, 60 MHz) 5 (ppm): 3,18 (3H, s), 3,7 (2H, brs), 4,5 (2H, br), 5,05 (1H, d, J = 5 Hz), 5,5-6,0 (2H, m), 6,7-7,5 (7H, m), 9,37 (1H, s). UV spektrum (EtOH) Xmax (nm): 270, 280 (váll). Színreakció vas(III)-kloriddal: pozitív (sötétzöld). h) A példában leírtak szerint D(-)-o:-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-3-metil- l-ureido)-a-(4-hidroxi-fenil)-ecetsavat reagáltatunk 7-amino-3-(l,2,3-triazol-5-iltiometil)-3-cefém-4-karbonsavval, így kapjuk a 7 - [ D(—)-a-/3-(3,4-dihidroxi-benzoil)- 3-metU-1 -ureido/-a-(4-hidroxi-fenil )-acetamidoj- 3-( 1,2,3-triazol-5- -il-tiometil>3-cefém4-karbonsavat (I vegyület) halványsárga por alakjában. Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,39, II kifejlesztőelegyben, IR spektrum (KBr) i>max (cm-1): 3,700-2,300, 1.770, 1,680, 1,515, MMR spektrum (DMSO-d6, 60 MHz) 6 (ppm): 3,11 (3H, s), 3,6 (2H, brs), 3,95 (2H, brs), 5,03 (1H, d, J = 5 Hz), 5,4-5,9 (2H, m), 6,6-7,5 (7H, m), 7,95 (1H, s), UV spektrum (EtOH) Xmax (nm): 272, 280 (váll). Színreakció vas(III)-kloriddal: pozitív (sötétzöld). i) A példában leírtak szerint D(—)-ö-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l-ureido]- a-(4-hidroxi-fenil)-ecetsavat reagáltatunk 7-amino-3-(l,2,3-triazol-5-iltiometil)-3- cefém4-karbonsawal, így kapjuk a 7-[D(—)-a-/3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-3-metil-l- ureido/-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-( 1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém4-karbonsavat (J vegyület) halványsárga por alakjában. Vékonyrétegkromatogram: Rf = 0,40, II kifejlesztőelegyben, IR spektrum (KBr) vmax (cm-1) 3,700-2,300, 1.770, 1,760, 1,680, 1,510, MMR spektrum (aceton-d6, 60 MHz) 5 (ppm): 2,26 (6H, s), 3,20 (3H, s), 3,6 (2H, br), 4,1 (2H, br), 5,01 (1H, d, J05 Hz), 5,5-6,0 (2H, m), 6,7-7,7 (7H, m), 7,86 1H, s), UV spektrum (EtOH) Xmax (nm): 268. 2. példa 1. 5,3 oxalilkloridot keverés és hűtés közben 40 ml 1,2-diklór-etánban oldott 4,0 g 2,3-diacetoxi-benzamidhoz adunk. A reakcióelegyet fokozatosan felmelegítjük a visszafdyás hőmérsékletére, és 10 órán át visszafolyat ássál reagáltatjuk. Ezután az oldószert és az oxalilklorid feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így kapjuk a 2,3-diacetoxi-ben-7
