178454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kéntartalmú izokinolinszármazékok előállítására
5 178454 6 (példa száma) AC5o°/0 AC.oor. 6. 60 225 8. 48 96 9. 95 12. 105 14. 280 395 15. 62 124 18. 69 138 22. 720 1800 Izolált tengeri malac tracheán végzett vizsgálat [J. Pharm. Pharmac., 31, 798 (1979)] alapján a találmány szerint előállított vegyületek elernyesztő hatásúak. A 9. példa szerintivegyület hatása a teofill inével azonos nagyságú, míg a 4*. példa szerinti vegyület a tcofillinnél ötször nagyobb hatású 95—100%-os elernyesztő hatásra vonatkoztatva. 1 [j.g/ml dózisban a 4. példa szerinti vegyület ötször hatásosabb a teofillinnél, a 9. példa szerinti viszont fele akkora hatású. A 4. példa szerinti vegyület hatása még 0,1 [Ag/ml dózisnál is kimutatható. Tengeri malac ileumon a célvegyületeink az acetilkolinnal és hisztaminnal szemben antagonistaként viselkednek [Turner, R., Screening Methods in Pharmacology. Academy Press, New York, 1965. p. 42—43.]. 50 [zg/ml antagonista dózisban acetilkolinnal szemben a teofillin 16%-os gátlást okoz. A 9. példa szerinti vegyület hatása ezzel megegyezik, míg a 4. példa szerinti hatszor aktívabb. A gátlás maximuma teofillinnél 30% (200 [Jtg/ml dózisban), a 4. példa szerinti vegyületnél 100% (50 |i.g/ml dózisban), a 9. példa szerinti vegyületnél 55% (100 [jLg/ml dózisban). 50 ug/ml antagonista dózisban a hisztaminnal szemben a teofillin 18%-os gátlást okoz. A 9. példa szerinti vegyület a teofillinnél azonos mértékben, a 4. példa szerinti vegyület pedig annál hatszor nagyobb mértékben gátol. A gátlás maximumát tekintve az teofillinnél 37% (200 ;ig/ml dózisban), a 4. példa szerinti vegyületnél 100% (50 [xg/ml dózisban) és a 9. példa szerinti vegyületnél 26% (100 p.g/ml dózisban). Vizsgáltuk a célvegyületeink szerotonin antagonista hatását patkány gyomor fundus csíkon [Br. J. Pharm., 12, 344—349 (1957)]. 10 |i.g/ml antagonista dózisban a teofillin 8%, a 9. példa szerinti vegyület 8%, a 6. példa szerinti vegyület 16%, a 4. példa szerinti vegyület 80% gátlást okozott. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és iners szilárd vagy folyékony szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik. A készítményeket orális vagy parenterális adagolásra alkalmas vagy belélegeztetés útján beadható formában készíthetjük ki például tabletta, drazsé, kapszula, szopogtató cukorka, porkeverék, aeroszol spray, vizes szuszpenzió vagy oldat, vagy injektálható oldat vagy szirup alakjában. A készítmények megfelelő szilárd hígító- vagy hordozóanyagokat, steril vizes oldószert vagy nem toxikus szerves oldószert tartalmazhatnak. Az orális adagolásra szolgáló készítményekhez ilyen célra használatos édesítő- vagy ízesítőanyagokat adhatunk. Az orális adagolásra alkalmas tabletták hordozóanyagként például laktózt, nátrium-cítrátot, kalcium-karbonátot, továbbá szétesést elősegítő anyagokat (például keményítőt, alginsavat), sikosltó anyagokat (például talkumot, nátrium-lauril-szulfátot, magnézium-sztearátot) tartalmazhatnak. A kapszulák hordozóanyaga laktóz és polietilén-glikol lehet. A vizes szuszpenziók emulgcáló vagy szuszpendálószereket tartalmazhatnak. A szerves oldószeres szuszpenzió hígítószere etanol, glicerin, kloroform stb. lehet. A parenterális adagolásra és bclélegeztctésrc szolgáló készítmények a hatóanyag megfelelő közegben (például mogyoróolaj, szezámolaj, polipropilén-glikol vagy víz) képezett oldatai vagy szuszpenziói. Az injekciós készítményeket intramuszkulárisan vagy intravénásán vagy szubkután adhatjuk be. Az injekciós oldatokat előnyösen vizes közegben készíthetjük, a pH-t megfelelő értékre állítjuk be. Az oldatok szükség esetén izotóniás sóvagy glükóz-oldatban készíthetők. A készítményeket asztma gyógyítása esetén bclélegcztetés útján is a szervezetbe juttathatjuk a szokásos inhaláló- és ködképző berendezések segítségével. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma tág határokon belül változhat és 0,005—90% lehet. A napi hatóanyagdózis tág határokon belül változhat és a beteg állapotának súlyosságától, korától, súlyától, a készítmény kikészítési formájától és az adott hatóanyag aktivitásától függ. Orális adagolás esetén a napi hatóanyagdózis általában 0,05—15 mg/kg, míg bclélcgeztetés vagy intravénás adagolás mellett általában 0,001—5 mg/kg egyszeri vagy napi többszöri adagban. A fenti adatok tájékoztató jellegűek, melyektől az adott eset követelményeitől és az orvos előírásaitól függően felfelé és lefelé egyaránt eltérhetünk. A találmány szerint előállított célvcgyülctck felhasználására az alábbiakban egy 40 mg hatóanyagtartalmú kapszulás készítmény előállítását mutatjuk be: 400,0 g I általános képletű hatóanyagot, 1590,0 g laktózt és 10,0 g magnézium-sztearátot homogén keverékké alakítunk, majd 200,0 mg-os beállítással töltőgéppel kemény zselatin kapszulákba töltjük. 10 000 db 40 mg hatóanyagtartalmú kapszulát kapunk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példák 1. 8,0 g S-(a-ciano-a-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-l-izokinolil)-metil-izotiurónium-bromidhoz 80 ml 96%-os alkoholt és 24 ml 10%-os nátrium-hidroxidoí adunk, a reakcióelegyet két órán át visszafolyó hütő alatt forraljuk. 2 ml etil-jodid 20 ml alkoholos oldatát adjuk hozzá, hat órán át tovább forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk. 5,6 g a-(Etil-merkapto)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-l-izokinolil-acetonitrilt kapunk. Op.: 113—115 ' (abszolút alkoholból). Analízis: C15H|8N202S. Mólsúly: 290,38. Számított: Talált: C: 62,04% 62,00% H: 6,25% 6,10% N: 9,65% 9,73% S: 11,04% 11,15% 2. 8,0 g S-(a-ciano-<x-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-l-izokinolil)-metil-izotiurónium-bromidból 2,5 ml allil-bro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
