178454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kéntartalmú izokinolinszármazékok előállítására
3 178454 4 majd kívánt esetben a kapott és R2 helyén A általános képletű csoportot — ahol R3, m és n jelentése a fenti és R4 hidroxilcsoportot jelent — tartalmazó I általános képletű izokinolin-származékokat — ahol R, R1 és a szaggatott kötésvonal jelentése a fenti — acilezéssel R4 helyén 1—4 szénatomos aciloxicsoportot tartalmazó származékokká alakítjuk és/vagy kívánt esetben a kapott, és R2 helyén A általános képletű csoportot — ahol R3, m és n jelentése a fenti és R4 karboxilcsoportot jelent — tartalmazó 1 általános képletű izokinolin-származékokat — ahol R, R1 és a szaggatott kötésvonal jelentése a fenti — vagy észterezéssel, amidálással vagy hidrazid képzéssel R2 helyén olyan A általános képletű csoportot tartalmazó I általános képletű izokinolin-származékokká alakítjuk, amelyekben R, R1, R3, m, n és a szaggatott kötésvonal jelentése a fenti és R4 1—6 szénatomos alkoxikarbonil-, karbamoil- vagy karbazoilcsoportot jelent, vagy pedig vízelvonószerrel kezelve VII általános képletű gyűrűs savamiddá — ahol R, R1, m, n és a szaggatott kötésvonal jelentése a fenti — alakítjuk, vagy a kapott és R2 helyén 2-karboxifenil-csoportot tartalmazó I általános képletű izokinolin-származékokat — ahol R, R1 és a szaggatott kötésvonal jelentése a fenti — vízelvonószerrel kezelve VIII általános képletű gyűrűs savamiddá — ahol R, R1 és a szaggatott kötésvonal jelentése a fenti — alakítjuk, vagy kívánt esetben sóikká alakítjuk. Az a) eljárás szerinti reakciót szerves oldószeres közegben, előnyösen alkoholos közegben hajtjuk végre savmegkötő szerek jelenlétében. Savmegkötő szerként alkálifém-alkoholátokat, -hidroxidokat vagy -karbonátokat használhatunk. A reakciót 0 °C és 120 °C között, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján hajtjuk végre. Oxidációra érzékeny vegyületek esetén inert gáz atmoszférában dolgozunk. Inert gázként nitrogén vagy argon jöhet számításba elsősorban. Előnyösen úgy járunk el, hogy a III általános képletű tiolok és a savmegkötő szer oldatához adagoljuk a II általános képletű izokinolin-származékokat, illetve ezek oldatát. Nincs azonban akadálya annak sem, hogy a reagenseket a fordított sorrendben adagoljuk. A kiindulási anyagokként alkalmazott II általános képletű izokinolin-származékok vagy ismertek, vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok [2 426 267 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat, illetve J. Chem. Soc., 1931, 36.; és Arch. Pharm., 277, 177. (1939)]. A b) eljárás szerinti, bázisos közegben végzett hidrolízist előnyösen alkálifém-hidroxidokkal hajtjuk végre vízzel elegyedő szerves oldószerek és víz elegyében. Előnyösen vizes alkoholokban végezzük a reakciót. Előnyös, ha a hidrolízis előmozdítására a reakcióelegyet melegítjük, például úgy, hogy 1—2 órán át forrásban tartjuk. A hidrolízis során keletkező V általános képletű tiolátokat nem kell a reakcióelegyből elkülöníteni, hanem a hidrolízis után kapott reakcióelegyhez adhatjuk hozzá a VI általános képletű halogenideket. A reakció teljessé tétele érdekében itt is célszerűen forraljuk a reakcióelegyet. Az oxidációs reakciók elkerülése érdekében célszerű a reakciót inert atmoszférában végezni. A kiindulási anyagként használt IV általános képletű izotiurónium-sókat II általános képletű izokinolinszármazékok és tiokarbamid reakciójával állíthatjuk elő. Az R4 helyén álló hidroxilcsoportok acilezése reaktív karbonsav-származékokkal történhet. Ilyenek például a savanhidridek, a savhalogenidek. A reakciókat inert szerves oldószerben, vagy például az acilezőszer feleslegében hajthatjuk végre. Az R4 helyén álló karboxilcsoportokat önmagában ismert módon észterezhetjük, vagy ammóniával, illetve hidrazinnal reagáltatva karbamoil- vagy karbazoilcsoporttá alakíthatjuk. Az észtereket előnyösen alkoholos közegben, a reakcióelegy forralásával állítjuk elő. A savamid-, illetve savhidrazid-képzést előnyösen úgy végezzük, hogy először előállítjuk a megfelelő észtert, majd azt reagáltatjuk ammóniával, illetve hidrazinnal. A VII, illetve VIII általános képletű gyűrűs amidok előállítása előnyösen úgy történik, hogy az R4 helyén karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű izokinolin-származékokat vízelvonószerként savanhidridekkel, így előnyösen ecetsavanhidriddel, vagy diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatjuk. A gyűrűs amidok lúgos hidrolízissel visszaalakíthatok a megfelelő karbonsavakká. A sóképzésre alkalmas csoportot tartalmazó I általános képletű izokinolin-származékokat önmagában ismert módon bázisokkal, illetve savakkal reagáltatva sókká alakíthatjuk. A kapott I általános képletű izokinolin-származékokat önmagában ismert módszerek alkalmazásával, így például szűréssel, bepárlással, kristályosítással, extrakcióval különíthetjük el, majd kívánt esetben a szerves kémiában szokásos módszerekkel, például átkristályosítással tisztíthatjuk. A tisztításra felhasználható a sóképzés is. Az I általános képletű vegyületek prosztaglandin bioszintézisre gyakorolt hatását az irodalomból ismert módszerrel [J. Bioi. Chem. 246, 6700 (1971)] határoztuk meg. A vizsgálatokhoz birka ondóhólyag homogenizátumot mint enzimforrást és arachidonsavat mint szubsztrátot használtunk. A szubsztrát átalakulását — mely oxigénfelvétellel járó folyamat — az oldott oxigén koncentráció változása alapján követtünk, melyet Clark elektróddal mértünk. A mérések során az 50 és 100% oxigén fogyás növekedés eléréséhez szükséges I általános képletű vegyület koncentrációkat (|i.M/liter) határoztuk meg. Az eredményeket a táblázat tartalmazza. Az I vegyületek diuretikus hatását patkányokon vizsgáltuk, a 4 óra alatt ürített vizelet mennyiségét és a Na+ és K+ ürítést az irodalomból ismert módon [Arzneimitt. Forsch. 27, 559 (1978)] határoztuk meg. A gyulladásgátló hatást patkány talpoedema teszten vizsgáltuk. Az oedema kiváltásához carrageneen-t használtunk, a gátlást %-ban adjuk meg. Táblázat Az I általános képletű vegyületek ciklikus oxigenáz aktivitását fokozó hatása Szubsztrát ; arachidonsav. A táblázatban az I általános képletű vegyület 50 és 100% aktivitás növekedést eredményező koncentrációit p.M/1 egységben adjuk meg. I általános képletű vegyület (példa száma) ac50% AC)00o/o 3. 100 2 00 4. 70 140 5. 40 80 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
