178453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9- hidrazon-4- oxo- 6,7,8,9- tetrahidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin származékok előállítására
3 178453 4 letek előnyös képviselői azok a származékok, melyekben R jelentése hidrogénatom ; R1 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport (előnyösen metilcsoport) ; R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport (például metilcsoport); R3 jelentése karboxil-, 2—6 szénatomszámú alkoxi-karbonil-, (előnyösen metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-), karbamoil-, ciano-, 1—4 szénatomszámú alkil- (előnyösen metil-) vagy fenilcsoport ; R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkil(előnyösen metil-), adott esetben helyettesített fenilvagy -naftil-, benzoil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport ; R5 jelentése hidrogénatom ; vagy az —NR4R5 csoport jelentése piperidinil-, pirrolidinilcsoport. R4 jelentése különösen előnyösen fenilcsoport, mely az 0-, m- és/vagy p-helyzetben adott esetben egy, két vagy három alábbi helyettesítőt hordozhat: hidroxilcsoport, halogénatom, 1—4 szénatomszámú alkil-, szulfonsav-, karboxilcsoport vagy származéka, 1—4 szénatomos alkoxi-, metilén-, dioxi-, nitro-, trifluor-metil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek különösen kedvező tulajdonságokkal rendelkező osztályát képezik azok a vegyületek, melyekben R jelentése hidrogénatom; R1 jelentése 6-metíl-csoport; R2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése karboxilcsoport; R4jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport ; R5 jelentése hidrogénatom ; és gyógyászatilag alkalmas sóik. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas szerves és szervetlen savakkal sókat képeznek, melyek előállítása nem képezi a találmányunk tárgyát (például hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, illetve maleátok, malátok, szukcinátok, acetátok, tartarátok, laktátok, fumarátok, citrátok). A karboxilcsoportot vagy szulfonsavcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmas bázisokkal sókat képeznek, melyek előállítása nem képezi a találmány tárgyát (például alkálifémsók-, mint például nátrium- vagy káliumsók; alkáliföldfém, például kalcium- vagy magnéziumsók; ammóniumsók, szerves aminokkal képezett sók, például trietil-aminsók, etanol-aminsók). Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek optikai és geometriai izomerjei, valamint tautomerjei előállítására is kiterjed. A geometriai izomerek szerkezetét az (IA) és (IB) általános képleten mutatjuk be. A tautomerek szerkezetét az A-reakcióséma szemlélteti. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket, optikailag aktív, geometriai izomerjeiket és tautomerjeiket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, vagy valamely optikai izomerjét (mely képletben R, R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom), valamely (III) általános képletű vegyülettel (mely képletben R4 és R5 jelentése a fent megadott) reagáltatunk. A reakció során úgy járunk el, hogy a (III) általános képletű vegyület (mely képletben R4 és R5 a fent megadott), előnyösen 1—3 mólekvivalens mennyiségét alkalmazzuk. A (II) és (III) általános képletű (mely képletekben R, R1, R2, R3, X, R4 és R5 a fent megadott) vegyületek reakcióját előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. Savmegkötőszerként előnyösen alkálifém-karbonátokat (például nátrium- vagy kálium-karbonátot), alkálifém-hidrogén-karbonátokat (például nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonátot), gyenge szerves savak alkálifémsóit (például nátriumacetátot), szerves bázisokat (például N-metil-anilint, trietil-amint, piridint), vagy (III) általános képletű (mely képletben R4 és R5 a fent megadott) kiindulási anyag feleslegét alkalmazhatjuk. A reakciót adott esetben iners oldószerben is elvégezhetjük. Reakcióközegként előnyösen aromás szénhidrogéneket (például benzolt, toluolt, xilolt), észtereket (például etil-acetátot), alkoholokat (például metanolt, etanolt), dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy halogéntartalmú szénhidrogéneket (például kloroformot, diklóretánt, klór-benzolt) alkalmazhatunk. A reakciót 0—200 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten, illetve a reakcióelegy forráspontján végezhetjük el. A fenti eljárás során kapott (I) általános képletű vegyületeket (mely képletben R, R1, R2, R3, R4 és R5 a fent megadott) a reakcióelegyből önmagukban ismert módszerekkel izolálhatjuk. Sok esetben az (I) általános képletű vegyület, illetve annak sója vagy hidrátja kiválik a reakcióelegyből és szűréssel vagy centrifugálással eltávolítható. Amennyiben a termék nem válik ki a reakcióelegyből, a terméket adott esetben egy másik oldószerrel (például víz, metanol) kicsapjuk, vagy a szerves oldószer ledesztillálásával nyerjük ki. A kapott (I) általános képletű vegyületeket (mely képletben R, R1, R2, R3, R4 és R5 a fent megadott) kívánt esetben átkristályosítással, kromatográfiásan, átcsapással vagy oldószeres átforralással tisztíthatjuk. Az R és/vagy R1 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (mely képletben R, R1, R2, R3, R4 és R5 a fent megadott) aszimmetria centrumot tartalmaznak. A fenti (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív antipódjait oly módon állítjuk elő, hogy az eljárás megvalósításánál optikailag aktív (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R, R1, R2, R3 és X a fent megadott) alkalmazunk. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket (mely képletben R, R1, R2, R3 és X a fent megadott) (IV) általános képletű vcgyületből (mely képletben R, R1, R2, R3 a fent megadott) halogénezéssel állíthatjuk elő. [Arzneimittel Forschung 22 815 (1972)]. Halogénezőszerként elemi halogént (például brómot), savhalogenidet (például szulfuril-kloridot), szerves halogénszármazékokat (például N-bróm-szukciniraidet) stb. alkalmazhatunk. A reakciót szerves oldószerben (például ecetsavban), előnyösen szobahőmérsékleten, adott esetben savmegkötőszer (például nátrium-acetát) jelenlétében hajthatjuk végre. Az antigén-antitest kölcsönhatás útján létrejött allergiás reakciók különböző szervekben és szövetekben igen sokféleképpen jelentkeznek. Az allergia egyik leggyakoribb formája az asztma. Asztmaellenes szerként elterjedten alkalmazzák a dinátrium-kromoglikátot [1,3- -bisz(2-karboxi-kromon-6-il-oxi)-2-hidroxi-propán, IntalR], amely azonban orálisan nem hatásos és csak belélegeztetés útján, bonyolult gyógyászati segédeszköz (spinhaler) alkalmazásával fejti ki kívánt hatását. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek mind orális, mind intravénás, mind belélegeztetés útján törté-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
