178452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9- szubsztituált- amino-4- oxo-6,7- dihidro- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-származékok előállítására
3 178452 4 R3 jelentése karboxilcsoport ; R4 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport; R5 jelentése hidrogénatom; és gyógyászatilag alkalmas sóik. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas szerves és szervetlen savakkal sókat képeznek, melyek előállítása nem képezi a találmány tárgyát (például hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, illetve maleátok, malátok, szukcinátok, acetátok, tartarátok, laktátok, fumarátok, citrátok). A karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmas bázisokkal sókat képeznek, melyek előállítása nem képezi a találmány tárgyát (például alkálifémsók, mint például nátriumvagy káliumsók; alkáliföldfém, például kalcium- vagy magnéziumsók; ammóniumsók, szerves aminokkal képezett sók, például trietil-aminsók, etanol-aminsók). Találmányunk tárgyát képező eljárás az (I) általános képletű vegyületek optikai és geometriai izomerjei, valamint tautomerjei előállítására is kiterjed. A geometriai izomerek szerkezetét az (IA) és (IB) általános képleten mutatjuk be (ahol R5 jelentése hidrogénatom). A tautomerek szerkezetét az A-reakcióséma szemlélteti (ahol R5 jelentése hidrogénatom). A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű új vegyületeket, optikailag aktív, geometriai izomerjeiket és tautomerjeiket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet vagy valamely optikailag aktív izomerjét (mely képletben R, R1, R2, R3 jelentése a fent megadott és Xjelentése halogénatom), valamely (III) általános képletű vegyülettel (mely képletben R4 és R5 jelentése a fent megadott) reagáltatunk. A (II) általános képletű vegyületben X jelentése előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom. A reakció során úgy járunk el, hogy (III) általános képletű vegyület (mely képletben R4 és R5 a fent megadott) előnyösen 1—3 mólekvivalens mennyiségét alkalmazzuk. A (II) és (III) általános képletű (mely képletekben R, R1, R2, R3, X, R4 és R5 a fent megadott) vegyületek reakcióját előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. Savmegkötőszerként előnyösen alkálifém-karbonátokat (például nátrium- vagy kálium-karbonátot), alkálifém-hidrogén-kárbonátokat (például nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonátot), gyenge szerves savak alkálifémsóit (például nátrium-acetátot), szerves bázisokat (például N-metilanilint, trietil-amint, piridint), vagy (III) általános képletű (mely képletben R4 és R5 a fent megadott) kiindulási anyag feleslegét alkalmazhatjuk. A reakciót adott esetben iners oldószerben is elvégezhetjük. Reakcióközegként előnyösen aromás szénhidrogéneket (például benzolt, toluolt, xilolt), észtereket (például etil-acetátot), alkoholokat (például metanolt, etanolt), dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, vagy halogéntartalmú szénhidrogéneket (például kloroformot, diklór-metánt, diklór-etánt, klór-benzolt) alkalmazhatunk. A reakciót 0—200 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten, illetve a reakcióelegy forráspontján végezhetjük el. A fenti eljárás során kapott (I) általános képletű vegyületeket (mely képletben R, R1, R2, R3, R4 és R5 a fent megadott) a reakcióelegyből önmagukban ismert módszerekkel izolálhatjuk. Sok esetben az (I) általános képletű vegyület, illetve annak sója kiválik a reakcióelegyből, és szűréssel vagy centrifugálással eltávolítható. Amennyiben a termék nem válik ki a reakcióelegyből, a terméket adott esetben egy másik oldószerrel (például víz, metanol) kicsapjuk, vagy a szerves oldószer ledesztillálásával nyerjük ki. A kapott (I) általános képletű vegyületeket (mely képletben R, R1, R2, R3, R4 és R5 a fent megadott) kívánt esetben átkristályosítással, kromatográfiásan, átcsapással vagy oldószeres átforralással tisztíthatjuk. Az R és/vagy R1 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (mely képletben R, R1, R2, R3, R4 és R5 a fent megadott) aszimmetria centrumot tartalmaznak. A fenti (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív antipódjait oly módon készítjük, hogy az eljárás megvalósításánál optikailag aktív (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R, R1, R2, R3 és X a fent megadott) alkalmazunk. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket (mely képletben R, R1, R2, R3 és X a fent megadott) (IV) általános képletű vegyületből (mely képletben R, R1, R2, R3 a fent megadott) halogénezéssel állíthatjuk elő. [Arzneimittel Forschung 22 815 (1972)]. Halogénezőszerként elemi halogént (például brómot), savhalogenidet (például szulfuril-kloridot), szerves halogénszármazékokat (például N-bróm-szukcinimidet stb.) alkalmazhatunk. A reakciót szerves oldószerben (például ecetsavban), előnyösen szobahőmérsékleten, adott esetben savmegkötőszer (például nátrium-acetát) jelenlétében hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek szívműködés- és keringésszabályozó hatással rendelkeznek, és így humán- és állatgyógyászatban alkalmazhatók. Különösen figyelemreméltó az (I) általános képletű vegyületek antiallergiás és antiasztmatikus hatása. Az antigén-antitest kölcsönhatás útján létrejött allergiás reakciók különböző szervekben és szövetekben igen sokféleképpen jelentkeznek. Az allergia egyik leggyakoribb formája az asztma. Asztmaellenes szerként elterjedten alkalmazzák a dinátrium-kromoglikátot [l,3-bisz-(2- -karboxi-kromon-6-il-oxi)-2-hidroxi-propán, IntalR], amely azonban orálisan nem hatásos és csak belélegeztetés útján, bonyolult gyógyászati segédeszköz (spinhaler) alkalmazásával fejti ki kívánt hatását. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, mind orális, mind intravénás, mind belélegeztetés útján történő alkalmazás esetén kitűnő eredménnyel gyógyítják az allergiás tüneteket. Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyságát antiallergiás hatás meghatározására szolgáló standard tesztekkel igazoltuk. A kísérletet a PCA-teszttel (Ováry: J. Immun. 81 355 1958) és a Church-teszttel (British J. Pharm. 46 56—66 1972; Immunology 29 527—534 1975) végezzük el, összehasonlító anyagként dinátriumkromoglikátot alkalmazunk. A tesztet patkányokon végezzük el. A PCA-teszten kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
